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Tema: Artigos Científicos Sobre a Cannabis

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    Artigos Científicos Sobre a Cannabis

    06/10/2005
    O Sistema Canabinóide Endógeno

    Introdução
    Os efeitos característicos do ?9-tetrahidrocanabinol (?9-THC, principal constituinte da Cannabis sativa), tais como analgesia, hipotermia, inibição de atividade motora e hiperfagia, são conhecidas de longa data. Porém, o mecanismo de ação do ?9-THC e de seus análogos (denominados canabinóides) permaneceu obscuro até o final da década de 1980. Desde essa época, uma série de descobertas vem revolucionando a farmacologia dos canabinóides, iniciando-se com a descoberta de um receptor canabinóide em mamíferos e levando à identificação de ligantes endógenos para esse receptor.
    O presente texto baseia-se em algumas revisões importantes e tem por objetivo descrever o sistema canabinóide endógeno de forma bastante sucinta e direta. Os processos de síntese e metabolismo das principais substâncias propostas como canabinóides endógenos (endocanabinóides), bem como os seus receptores, são brevemente discutidos.

    Receptores canabinóides
    Um dos primeiros passos fundamentais na descoberta do sistema canabinóide foi a observação de que diversos canabinóides naturais e sintéticos podem se ligar a membranas de encéfalo de ratos em um padrão que sugeria a existência de um sítio específico para esta classe de substâncias (Howlett et al, 1990). Nestes experimentos, observou-se que os canabinóides se ligavam às membranas de forma saturável e estereosseletiva. Além disso, observou-se significativa correlação entre a ordem de afinidade pelo sítio de ligação e a ordem de potência para a indução de efeitos farmacológicos em humanos e em animais experimentais. Isto se somou às observações de que pequenas variações estruturais nas moléculas dos canabinóides ocasionavam grandes alterações de potência. Em conjunto, estes dados sugeriam fortemente a existência de um receptor para os canabinóides no sistema nervoso de mamíferos, ainda que nenhum ligante endógeno fosse conhecido para esse receptor.
    De fato, um receptor específico para os canabinóides foi clonado e caracterizado em 1990. Um segundo receptor foi identificado nos anos seguintes. O Comitê para Nomenclatura de Receptores e Classificação de Drogas da União Internacional de Farmacologia e Terapêutica Experimental (International Union for Pharmacology and Experimental Therapeutics - IUPHAR) denominou esses receptores, pela ordem de descoberta, em receptores canabinóides do subtipo 1 (CB1) e subtipo 2 (CB2) (Howlett et al, 2002). O primeiro é responsável pelos efeitos centrais dos canabinóides, enquanto o segundo deve mediar efeitos periféricos. Ambos são receptores acoplados a uma proteína G que, quando ativada, inibe a enzima adenilato ciclase, aumenta a atividade de canais de potássio e inibe canais de cálcio (figura 1), modulando a liberação de outros neurotransmissores (Piomelli et al, 2003).
    O receptor CB1 é amplamente expresso em diversas estruturas encefálicas (Tabela 1). A sua densidade é imensa em regiões importantes para o controle motor, como nos núcleos da base e no cerebelo. O estriado ventral (núcleo acúmbens) também apresenta elevada densidade, provavelmente mediando os efeitos hedônicos e reforçadores dos canabinóides. A densidade dos receptores CB1 também é significativa no hipocampo e em diversas regiões do córtex cerebral. Além disso, eles também são expressos na amígdala e na matéria cinzenta periaquedutal, possivelmente responsáveis pelas alterações emocionais e pelo efeito analgésico dos canabinóides. Estão também presentes no hipotálamo, onde poderiam mediar algumas ações dos canabinódes tais como hipotermia e hiperfagia.

    Endocanabinóides
    A descoberta dos receptores canabinóides desencadeou uma intensa busca pelos ligantes endógenos. Assim como os compostos presentes na Cannabis, os canabinóides de mamíferos são compostos de natureza lipídica. Os principais endocanabinóides identificados são aracdonil-etanolamida (AEA) e o 2-aracdonil-glicerol (2-AG). A AEA foi também denominada anandamida, sendo o termo “ananda” oriundo do sânscrito, significando felicidade serena, bem-aventurança ou felicidade perfeita (Mechoulam et al, 1998).
    A maneira pela qual os endocanabinóides atuam no sistema nervoso central (esquematizados na figura 1) contraria os conceitos clássicos que definem um neurotransmissor. Estes conceitos postulam que os neurotransmissores são sintetizados em neurônios pré-sinápticos, armazenados em vesículas e liberados após influxo de cálcio para o neurônio. Porém, tanto a anandamida quanto o 2-AG são sintetizados a partir de fosfolipídios de membrana em neurônios pós-sinápticos, sendo o aumento de cálcio intracelular o fator desencadeante. Os endocanabinóides não são armazenados em vesículas, mas imediatamente liberados dos neurônios pós-sinápticos para atuarem em terminações pré-sinápticas, processo este denominado neurotransmissão retrógrada. Portanto, os endocanabinóides atuam “sob demanda”, modulando a atividade dos neurônios pré-sinápticos após a ativação pós-sináptica.
    Tanto a anandamida quanto o 2-AG têm a sua ação terminada pela captação para os neurônios, seguida de metabolismo (Hillard e Jarrahian, 2003). Esses processos têm sido estudados com mais detalhes para a anandamida. A etapa de re-captação permanece controversa, podendo ocorrer por difusão simples e/ou por um processo facilitado por uma proteína captadora. O metabolismo da anandamida aparentemente ocorre nos neurônios pós-sinápticos por uma hidrolase de amidas de ácidos graxos (Fatty Acid Amide Hydrolase - FAAH), conforme ilustrado na figura 2.
    Os principais mecanismos para intervenções farmacológicas no sistema canabinóide endógeno são o agonismo ou o antagonismo nos receptores CB1 e CB2 (Di Marzo et al, 2004). Muitos dos canabinóides clássicos, como o próprio ?9-THC, são agonistas que não apresentam grande seletividade para os subtipos de receptores canabinóides. Porém, há diversos agonistas e antagonistas seletivos para os receptores CB1 ou CB2. Os agonistas CB1 induzem os efeitos já mencionados de analgesia, hipotermia, hiperfagia. Os agonistas CB2 podem ser interessantes por induzirem efeitos periféricos, como a analgesia, mas sem a diversidade de efeitos centrais decorrentes da ativação dos receptores CB1, como comprometimento motor e alterações de memória.
    Outra possibilidade de intervenção no sistema canabinóide endógeno é a utilização de compostos que inibem a captação e/ou o metabolismo. Os inibidores da captação ou metabolismo da anandamida, por exemplo, induzem alguns efeitos agudos semelhantes aos dos agonistas CB1. Porém, ainda não estão claras as diferenças entre esses compostos no que se refere aos efeitos agudos ou à indução de tolerância após tratamento crônico, por exemplo.

    O sistema endocanabinóide e transtornos neuropsiquiátricos
    Os canabinóides interagem com diversos neurotransmissores e neuromoduladores, como serotonina, dopamina, glutamato e ácido gama-aminobutírico (GABA). Vários dos efeitos farmacológicos neuropsiquiátricos da Cannabis sativa podem ser explicados tendo como base estas interações (Tabela 1).
    A Cannabis sativa tem sido historicamente usada para aliviar diversos sintomas associados ao sistema nervoso central (SNC), como transtornos psiquiátricos, distúrbios motores e dor. Por outro lado, o abuso de maconha parece estar relacionado a uma ampla variedade de transtornos psiquiátricos como esquizofrenia, ansiedade e depressão (ver capítulos X, Y e Z). Dessa forma, o sistema canabinóide tem sido associado à neurobiologia de diversas condições neuropsiquiátricas.
    Alguns estudos demonstraram que os agonistas CB1 induzem efeitos ansiolíticos, embora também existam resultados de efeitos ansiogênicos, havendo certa controvérsia na modulação da ansiedade por estes receptores. Outra recente proposta é a de que os endocanabinóides sejam importantes mediadores da extinção de memórias condicionadas a eventos aversivos, o que teria aplicação para o tratamento de depressão e transtorno de estresse pós-traumático (Marsicano et al, 2002), por exemplo.
    Os receptores canabinóides estão significativamente presentes em estruturas possivelmente envolvidas na fisiopatologia da esquizofrenia, tais como o córtex pré-frontal, hipocampo e núcleo acúmbens. Além disso, tanto o uso da Cannabis sativa quanto a administração de ?9-THC (ou de outros agonistas CB1) pode induzir efeitos psicotomiméticos (ver capítulo X). Com base nessas e em outras observações, foi levantada a hipótese de que a intensificação na neurotransmissão mediada pelos endocanabinóides poderia participar na fisiopatologia da esquizofrenia (Emrich et al, 1997). De fato, há dados de alterações no sistema endocanabinóide associadas a este transtorno, como maior concentração da anandamida e palmitiletanolamida no fluído cerebroespinhal de pacientes (Leweke et al., 1999), que se correlacionou inversamente com a presença de sintomas psicóticos (Giuffrida et al., 2004). Também foi evidenciada maior densidade de receptores CB1 no córtex pré-frontal de pacientes com esquizofrenia (Dean et al., 2001), embora ainda sem uma relação causal definitiva. Do mesmo modo, ainda não está claro como ocorrem as interações dos endocanabinóides com a dopamina e o glutamato (os principais neurotransmissores envolvidos na esquizofrenia). Apesar destas considerações, o antagonista CB1 SR141716A não demonstrou eficácia no tratamento de pacientes com esquizofrenia (Meltzer et al., 2004).
    Um importante papel fisiológico desempenhado pelos endocanabinóides é a neuroproteção. A hiperatividade glutamatérgica e outros processos que causam dano neuronal parecem desempenhar importante papel em doenças degenerativas crônicas como o transtorno de Alzheimer. Os mecanismos neuroprotetores dos canabinóides observados em estudos com animais incluem inibição da produção excessiva de glutamato e propriedades antioxidantes, que reduzem o dano causado pelos radicais oxigênios.
    A alta densidade de receptores CB1 nos gânglios da base – uma área intimamente envolvida na regulação do controle motor – e da já mencionada interação com a dopamina, sugerem uma importante relação do sistema canabinóide endógeno com os transtornos de movimento, como o Parkinson e a Coréia de Huntington. Porém, a participação dos endocanabinóides nos processos fisiopatológicos ainda não está clara, e as abordagens farmacológicas ainda estão inconsistentes (Fernandez-Ruiz et al., 2002).
    Vários casos têm sido relatados sugerindo que a maconha é uma substância efetiva para combater sintomas de abstinência na dependência de benzodiazepínicos, álcool e – especialmente – dos opióides. Aparentemente, há um importante relação entre os sistemas canabinóide e opióide no controle de processos fisiológicos como dor e recompensa, na distribuição neuroanatômica e nos seus mecanismos de transdução de sinal. O fenômeno de tolerância cruzada pode ocorrer para alguns efeitos dos agonistas canabinóides e opióides. Demonstrou-se também que tanto agonistas CB1 quanto inibidores de internalização/metabolismo da anandamida atenuam a síndrome de abstinência e a auto-administração de opióides, sugerindo que esta pode ser uma abordagem promissora para estudos clínicos (Van der Stelt et al., 2003). Os antagonistas também têm sido estudados em modelos de auto-administração de opióides, etanol ou cocaína.
    Finalmente, outras importantes contribuições dos receptores CB1 incluem a mediação de efeito orexígeno, antiepiléptico e antiemético especialmente em indivíduos utilizando quimioterápicos.

    Conclusões
    O considerável progresso nas ações fisiológicas e farmacológicas do ?9-THC e de outros canabinóides levou à identificação do sistema canabinóide endógeno no SNC. Este é um dos mais recentes sistemas de neurotransmissores descobertos, ainda havendo muitos aspectos a serem elucidados. Dentre estes se destacam: (i) os processos enzimáticos de síntese e inativação dos canabinóides; (ii) os efeitos dos canabinóides que parecem ser mediados por mecanismos independentes dos receptores CB1 ou CB2; (iii) identificação de um possível receptor “CB3”. Além disto, a maior compreensão das interações dos endocanabinóides com outros sistemas, como opióides, dopamina, GABA e glutamato parece necessária e oportuna.
    Assim, este melhor entendimento dos mecanismos de ação dos canabinóides e da fisiologia deste sistema, poderá aumentar a nossa compreensão da neurobiologia de alguns transtornos neuropsiquiátricos, o que poderá permitir o desenvolvimento de novas e mais eficazes terapias psicofarmacológicas.

    Referências
    1. Hillard CJ, Jarrahian A. Cellular accumulation of anandamide: consensus and controversy. Br J Pharmacol 2003; 140:802-808.
    2. Howlett AC, Bidaut-Russel M, Devane W, Melvin LS, Johnson MR, Herkenhan M. The cannabinoid receptor: Biochemical, anatomical and behavioral characterization. Trends Neurosci 1990; 13:420-423
    3. Howlett AC, Barth F, Bonner TI, Cabral G, Caselas P, Devane WA, Felder CC, Herkenham M, Mackie K, Martin BR, Mechoulam R, Pertwee RG. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors. Pharmacol Rev 2002; 54:161-202.
    4. Mechoulam R, Fride E, Di Marzo V. Endocannabinoids. Eur J Pharmacol 1998; 359:1-18
    5. Piomelli D. The mollecular logic of endocannabinoid signalling. Nature Rev Neurosci 2003; 4:873-84.
    6. Baker D, Pryce G, Giovannoni G, Thompson AJ. The therapeutic potential of cannabis. Lancet Neurol. 2003; 2:291-298.
    7. Marsicano G, Wotjak CT, Azad SC, Bisogno T, Rammes G, Cascio MG, et al. The endogenous cannabinoid system controls the extinction of aversive memories. Nature 2002; 418:530-4.
    8. Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. 2004; 3:771-84.
    9. Van der Stelt M, Di Marzo V. The endocannabinoid system in the basal ganglia and in the mesolimbic reward system: implications for neurological and psychiatric disorders. Eur J Pharmacol 2003; 480:133-50.
    10. Meltzer HY, Arvanitis L, Bauer D, Rein W; Meta-Trial Study Group. Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry. 2004; 161:975-984.
    11. Emrich HM, Leweke FM, Schneider U. Towards a cannabinoid hypothesis of schizophrenia: cognitive impairments due to dysregulation of the endogenous cannabinoid system. Pharmacol Biochem Behav 1997; 56:803-807.
    12. Giuffrida A, Leweke FM, Gerth CW, Schreiber D, Koethe D, Faulhaber J, Klosterkotter J, Piomelli D. Cerebrospinal anandamide levels are elevated in acute schizophrenia and are inversely correlated with psychotic symptoms. Neuropsychopharmacology. 2004;29:2108-2114.
    13. Leweke FM, Giuffrida A, Wurster U, Emrich HM, Piomelli D. Elevated endogenous cannabinoids in schizophrenia. Neuroreport. 1999; 10:1665-1669.
    14. Dean B, Sundram S, Bradbury R, Scarr E, Copolov D. Studies on [3H]CP-55940 binding in the human central nervous system: regional specific changes in density of cannabinoid-1 receptors associated with schizophrenia and cannabis use. Neuroscience. 2001; 103(1):9-15.
    15. Fernandez-Ruiz J, Lastres-Becker I, Gonzáles S, Ramos JA. Endocannabinois and basal ganglia functionality. Prostglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002; 66:257-67.
    16. Van der Stelt M, Di Marzo V. The endocannabinoid system in the basal ganglia and in the mesolimbic reward system: implications for neurological and psychiatric disorders. Eur J Pharmacol 2003; 480:133-50.
    17. Manzanares J, Uriguen L, Rubio G, Palomo T. Role of endocannabinoid system in mental diseases. Neurotox Res 2004;6:213-224.


    http://www.abpbrasil.org.br/departam...?not=73&dep=62
    Última edición por W. Bonner; 09/12/2006 a las 15:03
    OBSERVATÓRIO DA CANNABIS

    Seja um carcinicultor você também.

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    The blue bus is callin' us
    Driver, where you taken' us?"
    Jim Morrison

  2. Los siguientes 2 Usuarios dan las gracias a W. Bonner por este Post:

    Chuin (07/11/2011), cvaalc (16/09/2011)

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    Re: Artigos científicos sobre a Cannabis

    Aspectos terapêuticos de compostos da planta Cannabis sativa

    Therapeutical aspects of compounds of the plant Cannabis sativa

    Káthia Maria HonórioI; Agnaldo ArroioII; Albérico Borges Ferreira da SilvaII, *

    IInstituto de Física de São Carlos, Universidade de São Paulo, CP 369, 13560-570 São Carlos - SP
    IIDepartamento de Química e Física Molecular, Instituto de Química de São Carlos, Universidade de São Paulo, CP 780, 13560-590 São Carlos - SP

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    ABSTRACT

    Several cannabinoid compounds present therapeutic properties, but also have psychotropic effects, limiting their use as medicine. Nowadays, many important discoveries on the compounds extracted from the plant Cannabis sativa (cannabinoids) have contributed to understand the therapeutic properties of these compounds. The main discoveries in the last years on the cannabinoid compounds were: the cannabinoid receptors CB1 and CB2, the endogenous cannabinoids and the possible mechanisms of action involved in the interaction between cannabinoid compounds and the biological receptors. So, from the therapeutical aspects presented in this work, we intended to show the evolution of the Cannabis sativa research and the possible medicinal use of cannabinoid compounds.

    Keywords: Cannabis sativa; cannabinoids; therapeutic properties.

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    INTRODUÇÃO

    Uma planta que apresenta grande potencial terapêutico, apesar de suas propriedades psicotrópicas, é a Cannabis sativa L. (Figura 1). Esta planta vem sendo utilizada, há séculos, pela humanidade para diversos fins, tais como, alimentação, rituais religiosos e práticas medicinais1. O primeiro relato medicinal da planta Cannabis foi atribuído aos chineses, que descreveram os potenciais terapêuticos desta planta no Pen-Ts'ao Ching (considerada a primeira farmacopéia conhecida do mundo) há 2000 anos atrás. Os assírios, cerca de 300 anos atrás, consideravam a Cannabis como o principal medicamento de sua farmacopéia e a chamavam de acordo com seu uso: qunnabu, quando a planta era utilizada em rituais religiosos; azallu, um termo medicinal assim como hemp; gan-zi-gun-nu, o qual significava "a droga que extrai a mente"2.

    A Cannabis sativa é um arbusto da família Moraceae, conhecido pelo nome de "cânhamo da Índia", que cresce livremente em várias partes do mundo, principalmente nas regiões tropicais e temperadas. É uma planta dióica, pois tem espécimes masculinas e femininas. A planta masculina geralmente morre após polinizar a planta feminina. Além de Cannabis sativa, outros nomes atribuídos aos produtos da Cannabis são marijuana, hashish, charas, bhang, ganja e sinsemila. Hashish (haxixe) e charas são os nomes dados à resina seca extraída das flores de plantas fêmeas, que apresenta a maior porcentagem de compostos psicoativos (de 10 a 20%). Os termos ganja e sinsemila são utilizados para definir o material seco encontrado no topo das plantas fêmeas, contendo cerca de 5 a 8% de compostos psicoativos. Bhang e marijuana são preparações com menor conteúdo (2 a 5%) de substâncias psicoativas extraídas do restante da planta3. O termo maconha é utilizado no Brasil para os preparados da Cannabis sativa.

    A concentração de compostos psicoativos (canabinóides) na Cannabis é uma função de fatores genéticos e ambientais, mas outros fatores que causam variações no conteúdo psicoativo da planta devem ser considerados, tais como, o tempo de cultivo (maturação da planta) e tratamento da amostra (secagem, estocagem, extração e condições de análise)4. Nas últimas décadas, muitas descobertas importantes sobre a Cannabis foram realizadas, mas muitos mitos e incertezas ainda persistem. Uma parte bem arraigada do folclore sobre a Cannabis é que somente a planta fêmea fornece a resina ativa, mas as plantas (macho e fêmea) produzem, aproximadamente, as mesmas quantidades de canabinóides e possuem o mesmo grau de atividade4. A convicção de que somente plantas fêmeas contêm a resina ativa foi atribuída, provavelmente, devido à prática agrícola de eliminar plantas-macho das plantações de Cannabis, a fim de prevenir a fertilização.

    O uso medicinal da Cannabis hoje é permitido em alguns estados americanos e em países como Holanda e Bélgica, para aliviar sintomas relacionados ao tratamento de câncer, AIDS, esclerose múltipla e síndrome de Tourette (que causa movimentos involuntários)5-7. Muitos oncologistas e pacientes defendem o uso da Cannabis, ou do D9-THC (seu principal componente psicoativo), como agente antiemético mas, quando comparada com outros agentes terapêuticos, a Cannabis tem um efeito menor do que os fármacos já existentes5-7. Contudo, seus efeitos podem ser aumentados quando associados com outros antieméticos. Desta maneira, o uso da Cannabis na quimioterapia pode ser eficiente em pacientes apresentando náuseas e vômitos, sintomas que não são controlados com outros medicamentos8.

    A alta pressão intra-ocular é um dos fatores de risco para desenvolvimento de glaucoma e a planta Cannabis pode agir diminuindo esta pressão, mas este efeito é de curta duração e só é conseguido com altas doses da planta9. Apesar do glaucoma ser uma das indicações mais citadas para o uso da Cannabis, a droga só é utilizada em casos mais graves10,11.

    Os efeitos adversos da Cannabis podem ser divididos em duas categorias: os efeitos do hábito de fumar a planta e os causados pelas principais substâncias isoladas (canabinóides). O fumo crônico da maconha provoca alterações das células do trato respiratório e aumenta a incidência de câncer de pulmão entre os usuários10. Um dos efeitos associados ao longo tempo de exposição aos canabinóides é a dependência dos efeitos psicoativos com a cessação do uso. Os sintomas da dependência dos efeitos psicotrópicos da planta incluem agitação, insônia, irritabilidade, náusea e câimbras5. Pesquisas também mostram que a Cannabis não causa dependência física (como cocaína, heroína, cafeína e nicotina) e que a suspensão do uso não causa síndrome de abstinência (como o álcool e a heroína). Seu uso prolongado em certas circunstâncias causa dependência psicológica, e pode levar ao consumo de outras drogas. Por ser uma poderosa droga psicotrópica e alucinogênica, seu uso indiscriminado é perigoso12.

    A potencialidade medicinal da Cannabis está ligada ao grande número de substâncias químicas que já foi encontrado em amostras desta planta, como ilustra a Tabela 1, sendo a principal classe a dos canabinóides. O termo canabinóides foi atribuído ao grupo de compostos com 21 átomos de carbono presentes na Cannabis sativa, além dos respectivos ácidos carboxílicos, análogos e possíveis produtos de transformação. Os compostos canabinóides podem ser classificados como terpenofenóis e não foram isolados de qualquer outra espécie vegetal ou animal1. A estrutura típica de um canabinóide está representada na Figura 2, indicando os principais sistemas de numeração encontrados na literatura.

    CANABINÓIDES

    O primeiro caso comprovado de isolamento, em forma pura, de um princípio ativo da Cannabis, o D9-tetraidrocanabinol ou simplesmente D9-THC, foi reportado, em 1964, por Gaoni e Mechoulam1. Devido ao grande interesse nos efeitos causados pelos compostos extraídos da Cannabis, vários estudos têm sido realizados com o objetivo de identificar possíveis relações entre estrutura química e atividade biológica apresentada por estes compostos. Na década de 70, muitos compostos canabinóides foram isolados e sintetizados e as principais rotas de síntese e biossíntese foram elucidadas1.

    A obtenção sintética de compostos canabinóides é uma área de grande interesse. Algumas indústrias e laboratórios acadêmicos desenvolveram fármacos baseados nas estruturas de compostos canabinóides, mas uma das dificuldades encontradas foi o isolamento dos efeitos psicotrópicos, o que impossibilitou o uso medicinal destes compostos6. Uma exceção foi o Nabilone (Figura 3), uma potente substância do tipo canabinóide, que apresentou sucesso em sua utilização como agente antiemético no Reino Unido e em outros países13.

    Os compostos canabinóides que apresentam atividade biológica reconhecida são: o D9-THC, utilizado como antiemético e como estimulante do apetite; o D8-THC, considerado menos caro que o D9-THC para obtenção e, segundo estudos de propriedades antieméticas, tão ativo quanto o D9-THC, mas não é comercializado por razões puramente comerciais13. Apesar das aplicações citadas acima, os canabinóides apresentam um largo espectro de aplicação medicinal5.

    Em relação ao metabolismo, os canabinóides e seus metabólitos são distribuídos por todo o organismo e já foram encontrados em fezes, plasma, urina e alguns órgãos. Atualmente, foram alcançados grandes progressos na compreensão do mecanismo de distribuição, armazenagem e eliminação dos canabinóides e seus metabólitos1. Estas informações contribuem para melhor compreensão dos efeitos causados pela utilização da maconha, uma das preparações da Cannabis sativa mais utilizada no mundo ocidental.

    Potenciais terapêuticos dos canabinóides

    A aplicação terapêutica dos canabinóides é um tema muito controverso pois, apesar das propriedades terapêuticas, estes compostos apresentam também efeitos psicotrópicos, considerados os principais vilões no uso medicinal desta classe de compostos. Dois exemplos de fármacos desenvolvidos com base em compostos canabinóides são o Marinol® (Dronabinol, (-)-D9-THC), desenvolvido pelo laboratório Roxane (Columbus - EUA) e o Cesamet® (Nabilone), desenvolvido pelo laboratório Eli Lilly (Indianápolis - EUA) e agora liberado para uso terapêutico no Reino Unido14,15. As estruturas dos compostos canabinóides presentes nestes fármacos podem ser visualizadas na Figura 4. Estes medicamentos são comercializados para controle de náuseas produzidas durante tratamentos de quimioterapia e como estimulantes do apetite, durante processos de anorexia desenvolvidos em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)16.

    Embora os canabinóides exerçam efeitos diretos sobre um determinado número de órgãos, incluindo os sistemas imunológico e reprodutivo, os principais efeitos farmacológicos observados estão relacionados ao sistema nervoso central7. Alguns exemplos das aplicações terapêuticas dos canabinóides são efeito analgésico17-19, controle de espasmos em pacientes portadores de esclerose múltipla20, tratamento de glaucoma21, efeito broncodilatador22, efeito anticonvulsivo23,24, etc.. Alguns efeitos colaterais podem acompanhar os efeitos terapêuticos citados acima, tais como, alterações na cognição e memória, euforia, depressão, efeito sedativo e outros25.

    Informações sobre o uso clínico dos canabinóides podem ser obtidas a partir do mecanismo de ação destes compostos no cérebro, especialmente quando não existem dados experimentais que avaliem, adequadamente, o valor medicinal dos canabinóides26. A seguir, são discutidos alguns fatores relacionados ao mecanismo de ação dos canabinóides.

    Atividade analgésica dos canabinóides

    Uma atividade biológica apresentada pelos compostos canabinóides e muito estudada é a analgésica. Os analgésicos pertencem a uma das classes de fármacos mais vendidas no mundo, responsável por cifras da ordem de centenas de bilhões de dólares27. Na história, diversos compostos alucinógenos, como o ópio, foram relacionados à atividade analgésica. Em relatos científicos, a morfina aparece em 1803 e tem sua estrutura definida em 192528. Este foi o ponto de partida para modificações estruturais nas moléculas de canabinóides, visando aumentar a atividade analgésica e diminuir a dependência causada pela droga29. Alguns compostos canabinóides modificados chegaram a apresentar um potencial analgésico cerca de 6000 vezes superior ao da morfina30.

    Na Antiguidade, e até recentemente, a Cannabis foi empregada para tratar uma variedade de doenças humanas. Uma importante área de pesquisa é o estudo do efeito analgésico dos compostos canabinóides. Alguns estudos laboratoriais relatam que alguns compostos canabinóides possuem eficácia e potência similares à morfina, inclusive alguns com potência 200 vezes maior que a morfina, supostamente mediadas pela inibição da neurotransmisão nas vias nociceptivas31. Porém, a utilização destes canabinóides como analgésicos não é proliferada devido ao efeito psicotrópico apresentado por eles e, também, às questões ainda não compreendidas sobre o mecanismo de ação destes compostos32.

    Mecanismo de ação dos canabinóides

    Como citado anteriormente, o estudo sistemático da Cannabis sativa e de seus principais componentes (canabinóides) iniciou-se na década de 60, principalmente como resultado das sérias implicações sociais relacionadas à esta planta. O isolamento, a elucidação das estruturas, a estereoquímica, a síntese, o metabolismo, a farmacologia e os efeitos fisiológicos dos canabinóides estenderam-se durante os anos 80 e 90, realizando-se a identificação e clonagem dos receptores canabinóides específicos (CBRs), localizados no sistema nervoso central (CB1) e no sistema periférico (CB2), além da identificação dos ligantes canabinóides endógenos3. Assim, a partir destas descobertas, foi possível entender alguns aspectos importantes relacionados ao mecanismo de ação dos canabinóides.

    Receptores canabinóides

    Durante a década de 80 formulou-se a hipótese de que os compostos canabinóides atuariam via um conjunto farmacologicamente distinto de receptores33. Até o momento, dois subtipos de receptores canabinóides foram identificados: CB1 e CB233. Em 1986, Howlett e colaboradores34 demonstraram que o D9-THC inibia a enzima intracelular adenilato ciclase e que tal inibição só ocorria na presença de um complexo de proteínas-G, ou seja, na presença de um receptor canabinóide, o qual é um membro típico da maior família conhecida de receptores: receptores acoplados às proteínas-G. Acredita-se que os dois receptores canabinóides, CB1 e CB2, são os responsáveis por muitos efeitos bioquímicos e farmacológicos produzidos pela maioria dos compostos canabinóides33. Porém, ainda não são conhecidas as diferenças funcionais entre os dois tipos de receptores, mas as diferenças estruturais aumentam esta possibilidade26. Os receptores canabinóides CB1 e CB2 são, particularmente, abundantes em algumas áreas do cérebro26, como ilustra a Figura 5.

    A biologia e o comportamento associados às áreas do cérebro ilustradas na Figura 5 são consistentes com os efeitos comportamentais produzidos pelos canabinóides (Tabela 2). A maior densidade de receptores é encontrada em células dos gânglios basais, envolvidas nos movimentos de coordenação do corpo26. Os receptores CB1 também são abundantes no cerebelo, região responsável pela coordenação dos movimentos do corpo; no hipocampo, responsável pela aprendizagem, memória e resposta ao stress e, no córtex cerebral, responsável pelas funções cognitivas26.

    As células do organismo respondem de diversas formas quando um ligante interage com o receptor canabinóide. Na Figura 6 estão representados alguns processos desencadeados quando um ligante interage com um receptor canabinóide. O primeiro passo é a ativação das proteínas-G, as primeiras componentes no processo de transdução de sinais, e isto leva a mudanças em várias componentes intercelulares, por ex.: abertura ou bloqueio dos canais de cálcio e potássio, o que ocasiona mudanças nas funções celulares26. Os receptores canabinóides estão inseridos na membrana celular, onde estão acoplados às proteínas-G e à enzima adenilato ciclase (AC). Os receptores são ativados quando interagem com ligantes, tais como anandamida ou D9-THC, e a partir desta interação, uma séria de reações ocorre, incluindo inibição da AC, o que diminui a produção de cAMP (as atividades celulares dependem da enzima adenosina monofosfato cíclica - cAMP); abertura dos canais de potássio (K+), diminuindo a transmissão de sinais e fechamento dos canais de cálcio (Ca+2), levando a um decréscimo na liberação de neurotransmissores. Estes canais podem influenciar na comunicação celular26.

    O resultado final da interação com o receptor canabinóide depende do tipo de célula, ligante e de outras moléculas que podem competir pelos sítios de ligação deste receptor. Existem vários tipos de agonistas para os receptores canabinóides, e estes podem ser classificados de acordo com dois fatores: a potência de interação com o receptor canabinóide (esta potência determina a dose efetiva do fármaco) e, a eficácia, que determina a extensão máxima do sinal que estes fármacos transmitem às células. A potência e a eficácia do D9-THC são relativamente menores quando comparadas às de alguns canabinóides sintéticos. Na verdade, compostos sintéticos são, geralmente, mais potentes e eficazes que os agonistas endógenos26.

    Como citado anteriormente, os receptores canabinóides CB1 e CB2 são bastante similares, mas não tão similares quanto outros membros de muitas famílias de receptores. As diferenças entre CB1 e CB2 indicam que deveriam existir substâncias terapêuticas que atuariam somente sobre um ou outro receptor e, assim, ativariam ou bloqueariam o receptor canabinóide apropriado35. Apesar das diferenças entre os receptores canabinóides CB1 e CB2, a maioria dos compostos canabinóides interage de forma similar na presença de ambos receptores36. A busca por compostos que se liguem a apenas um ou outro receptor canabinóide é uma forma utilizada há vários anos para obter compostos com efeitos medicinais específicos36.

    Canabinóides endógenos

    Para cada receptor biológico (neste caso, um receptor cerebral), provavelmente existe um agonista endógeno, isto é, um composto produzido naturalmente pelo organismo e que interage com o receptor. Duas questões importantes sobre estes ligantes endógenos estão relacionadas ao local no organismo onde eles são produzidos e qual seria a função natural deles. Alguns compostos endógenos que se ligam seletivamente aos receptores canabinóides têm sido estudados e os que chamam mais atenção, apesar de suas propriedades fisiológicas não serem bem entendidas8, são a anandamida e o glicerol araquidonil (2-AG), cujas estruturas químicas estão representadas na Figura 7.

    Inicialmente, a busca por um canabinóide endógeno foi baseada no fato de que sua estrutura química seria similar à estrutura do D9-THC37. Isto era razoável, pois o alvo desta busca seria uma outra "chave" que se encaixaria ao receptor canabinóide (conhecida como interação "chave-fechadura")38, ativando o sistema de mensagem celular. Assim sendo, muitos estudos foram realizados e uma das importantes descobertas na biologia dos canabinóides está relacionada à diferença estrutural entre o D9-THC e a anandamida39. Uma busca similar por opióides endógenos (endorfinas) também revelou que suas estruturas químicas eram muito diferentes dos opióides derivados de plantas, ou seja, ópio e morfina26.

    Vários compostos com estruturas químicas bastante diferentes e que ativam os receptores canabinóides vêm sendo estudados22, mas os mecanismos de interação entre estes compostos e os receptores canabinóides ainda não são completamente conhecidos. Uma área de pesquisa considerada promissora, segundo a literatura, seria o planejamento de ligantes que ativariam os receptores canabinóides (CB1 e CB2)40. A seguir, serão discutidos alguns aspectos de um dos canabinóides endógenos mais estudados (anandamida).

    Anandamida

    O primeiro canabinóide endógeno descoberto foi o araquidoniletanolamina, conhecido como anandamida, palavra derivada do sânscrito ananda, que significa "felicidade". Comparada com o D9-THC, a anandamida apresenta afinidade moderada pelo receptor CB1 e é rapidamente metabolizada pelas amidases (enzimas que removem grupos amida)40. Apesar de seu curto período de ação, a anandamida apresenta a maioria dos efeitos farmacológicos do D9-THC41.

    A anandamida é formada a partir do ácido araquidônico e etanolamina. O ácido araquidônico é um precursor comum de um grupo de moléculas biologicamente ativas incluindo as prostaglandinas. Embora a anandamida possa ser sintetizada de várias formas, a obtenção fisiologicamente relevante parece ser a clivagem enzimática do N-araquidonil-fosfatidil-etanolamina (NAPE), que produz a anandamida e o ácido fosfatídico42. A anandamida foi encontrada em várias regiões do cérebro humano (hipocampo, estriado e cerebelo) onde os receptores CB1 são abundantes. Isto implica em um papel fisiológico dos canabinóides endógenos nas funções cerebrais controladas por estas áreas, mas concentrações substanciais de anandamida também são encontradas no tálamo (uma área do cérebro que apresenta poucos receptores CB1)43. Um fato interessante é que a anandamida também foi encontrada em outras regiões do corpo, tais como baço, que apresenta altas concentrações de receptores CB2 e coração, onde pequenas quantidades de anandamida foram detectadas44-47.

    Em geral, a afinidade da anandamida por receptores canabinóides é somente ¼ a ½ da afinidade apresentada pelo D9-THC48. Estas diferenças dependem das células ou tecidos que são utilizados para testes e das condições experimentais48. Além da anandamida, outros agonistas e antagonistas dos receptores canabinóides são bastante estudados16 e alguns exemplos são apresentados na Tabela 3.

    A molécula de anandamida possui efeitos centrais (no cérebro) e periféricos (no restante do corpo)49. A região cerebral onde a anandamida é produzida e as enzimas que a sintetizam ainda não são conhecidas26. Conhecendo-se esta informação, seria possível fornecer indícios importantes para o papel natural da anandamida e para o entendimento dos circuitos cerebrais nos quais ela atua como um neurotransmissor. A importância do conhecimento dos circuitos cerebrais que envolvem a anandamida (e outros ligantes canabinóides endógenos) está no fato de que estes circuitos são os elementos essenciais que regulam funções específicas do cérebro, tais como humor, memória e cognição50.

    Estudos da relação estrutura-atividade (SAR) de compostos canabinóides

    Devido ao grande interesse pelos efeitos causados pelos compostos presentes na Cannabis, vários trabalhos vêm sendo desenvolvidos com intuito de compreender melhor as relações entre estrutura química dos canabinóides e atividade biológica apresentada por esses compostos1,2,31,51-77. Algumas relações importantes entre propriedades estruturais/eletrônicas e atividade biológica de compostos canabinóides foram observadas em trabalhos anteriores e devem ser consideradas em estudos sobre compostos canabinóides1,2,31:

    a presença do sistema benzopirano (ver estrutura na Figura é uma condição importante, mas somente a presença deste sistema não confere atividade ao composto. O oxigênio presente no sistema benzopirano pode ser substituído por nitrogênio sem perda de atividade;

    a adição de um anel não-planar (anel A, Figura ao sistema benzopirano nas posições 3 e 4 é importante para a atividade. Entretanto, a adição de um anel planar reduz a atividade;

    a adição de um substituinte volumoso na posição 4 do sistema benzopirano (Figura também confere atividade à molécula;

    uma variedade de substituintes pode ser introduzida ao anel A (Figura sem perda de atividade. Sendo assim, o grupo metila na posição 9 no composto D9-THC não é essencial e pode ser substituído por uma hidroxila, uma hidroximetila ou uma cetona, sem perda de atividade. Mesmo a presença de dois substituintes diferentes no anel A (Figura , tais como um grupo metila na posição 9 e uma dupla ligação no anel A, ou uma hidroxila na posição 8, mantém a atividade. Nos isômeros que contém a dupla ligação no anel A, a posição desta dupla ligação no átomo C9 favorece a presença de atividade (D9> D8> D6-THCs);

    a adição de um outro anel ao sistema benzopirano (Figura pode ser substituída por um anel heterocíclico (por ex., tetraidropiridina) sem perda de atividade;

    esterificação de grupos fenólicos no anel C (Figura mantém a atividade e,

    o comprimento da cadeia lateral ligada ao anel C pode ser modificado sem perda de atividade, mas uma cadeia de três carbonos parece condição mínima para a atividade; ramificações nesta cadeia aumentam a potência. A adição de cadeias laterais ao anel C também pode ser realizada via um átomo de oxigênio (formando um éter) sem perda de atividade.

    CONSIDERAÇÕES FINAIS

    Sabe-se que diversos compostos do tipo canabinoídes produzem algum tipo de propriedade terapêutica, mas também apresentam como efeito colateral propriedades psicotrópicas, limitando seu uso como medicamento. No entanto, estudos da relação entre estrutura química e atividade biológica têm sido realizados no sentido de modificar a estrutura química destes compostos a fim de suprimir sua psicoatividade. O estudo das relações estrutura-atividade (SAR) visa estabelecer relações entre descritores moleculares e atividade biológica em questão, colaborando na elucidação do mecanismo de ação dos compostos canabinóides.

    Apesar de apresentar atividades terapêuticas comprovadas por pesquisas, o efeito colateral, isto é, a psicoatividade, ainda funciona como um obstáculo quanto à utilização da planta Cannabis com finalidade terapêutica. Como foi apresentado neste trabalho, é grande o interesse da comunidade científica sobre os compostos canabinóides, em virtude de apresentarem um grande espectro de atividades biológicas. Em parte, este interesse se deve ao fato da química da Cannabis ser extremamente complexa e ainda não estar perfeitamente compreendida, além das controvérsias relacionadas ao efeito colateral. Com o intuito de colaborar nesta discussão, este trabalho busca contribuir para o conhecimento dos possíveis processos envolvidos no uso terapêutico da Cannabis, visando o suporte para áreas de pesquisa sobre planejamento de novos compostos canabinóides que apresentem atividade terapêutica e ausência de atividade psicotrópica.



    AGRADECIMENTOS

    Ao CNPq e à FAPESP pelo auxílio financeiro.



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    Recebido em 26/10/04; aceito em 6/6/05; publicado na web em 8/12/05

    http://www.scielo.br/scielo.php?scri...22006000200024
    OBSERVATÓRIO DA CANNABIS

    Seja um carcinicultor você também.

    "The blue bus is callin' us
    The blue bus is callin' us
    Driver, where you taken' us?"
    Jim Morrison

  4. El siguiente Usuario da las gracias a W. Bonner por este Post:

    Chuin (07/11/2011)

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    Re: Artigos científicos sobre a Cannabis

    O sistema endocanabinóide: nova perspectiva no controle de fatores de risco cardiometabólico

    Emilio Antonio Francischetti; Virginia Genelhu de Abreu

    Universidade do Estado do Rio de Janeiro ? UERJ - Rio de Janeiro, RJ



    Os últimos quarenta anos registraram um importante declínio na prevalência de muitos fatores de risco cardiovascular1. Os avanços terapêuticos conquistados graças aos agentes hipolipemiantes, anti-hipertensivos e antidiabéticos orais representaram valiosos instrumentos para reduzir o pesado gravame, em termos de saúde pública, imposto pelos fatores de risco cardiovascular e metabólico.

    A doença cardiovascular ainda permanece como principal causa de morte em vários países do mundo ocidental, seja pelo inadequado controle de doenças como o diabetes mellitus, hipertensão arterial e o hábito de fumar1 e/ou pela emergência de novos fatores de risco tais como, aumento da circunferência abdominal2, níveis reduzidos de HDL-C, hipertrigliceridemia e maior proporção de partículas de LDL pequenas e densas3, que reconhecidamente contribuem para o risco cardiovascular global.

    Ensaios clínicos mostraram que, embora se tenha alcançado redução significativa no número de eventos pela utilização de esquemas terapêuticos considerados altamente efetivos, um importante risco residual ainda permanece, deixando uma proporção não desprezível de pacientes tratados vulneráveis à morbidade cardiovascular e metabólica4-6. Este aspecto é particularmente alarmante em indivíduos que agregam múltiplos fatores de risco.

    A obesidade, principalmente a adiposidade visceral, é uma pandemia que acomete tanto populações de países hegemônicos como daqueles em desenvolvimento, inclusive o Brasil7,8. Atualmente, o tecido adiposo visceral é considerado um órgão endócrino e potencialmente diabetogênico e pro-inflamatório9. Alterações na expressão e secreção de adipocitocinas e mediadores inflamatórios explicam por que a obesidade abdominal se associa à resistência à insulina, dislipidemia aterogênica e hipertensão10. As múltiplas definições de Síndrome Metabólica ? [da] ATP III11, World Health Organization12 e International Diabetes Federation (IDF)13 ? incluem esses fatores como componentes da síndrome.

    Estudos recentes identificaram as bases moleculares, os circuitos neuronais e as vias metabólicas envolvidas na regulação do consumo de alimentos. Numerosos neuropeptídeos já foram caracterizados em distintos núcleos hipotalâmicos, interagindo com sinais originados de órgãos periféricos, o que sugere existir uma complexa rede que participa não só no controle do apetite e saciedade, como na modulação do balanço energético e composição corporal14.

    O sistema endocanabinóide é um sistema de sinalização endógena que atua fisiologicamente na regulação da homeostase energética e no metabolismo de lípides e hidratos de carbono15. A hiper-ativação do sistema endocanabinóide não só causa aumento de peso15 como pode induzir fenótipos dislipidêmicos e disglicêmicos16. Numerosos estudos clínicos e experimentais demonstraram que a intervenção farmacológica no sistema representa promissora perspectiva terapêutica no controle da obesidade, dislipidemia, resistência à insulina e aterosclerose17,18.



    O sistema endocanabinóide

    Aspectos históricos

    A Cannabis sativa (maconha ou marijuana) é a droga ilícita mais consumida no mundo a partir de 196019. Cultivada há mais de cinco mil anos para a obtenção de fibras utilizadas na manufatura de tecidos, a Cannabis era prescrita pelos chineses, desde 2600 A.C., para tratar câimbras, dores reumáticas e menstruais20. Porém, só em 1964 o seu princípio ativo D9-tetra-hidrocanabinol (THC) foi isolado e sua estrutura química caracterizada21. Atualmente, inúmeros análogos sintéticos da Cannabis sativa vêm sendo prescritos como antieméticos e estimulantes do apetite aos pacientes com doenças oncológicas, em uso de quimioterápicos. O dronabinol, um composto sintético derivado do THC foi aprovado pelo FDA, há mais de 15 anos, como tratamento auxiliar de fases avançadas de portadores de SIDA e câncer que cursam com anorexia e caquexia22-24.

    Em 1988, o primeiro receptor canabinóide foi identificado25. Em 1993, esse receptor foi cognominado CB1 pois, nesse mesmo ano, um segundo receptor foi caracterizado e designado CB226. Ambos os receptores estão acoplados às proteínas Gi/o e pertencem a uma grande e diversificada família de proteínas acopladas à membrana celular. A distribuição tecidual dessas estruturas explica a maior parte dos efeitos psicotrópicos do THC e atribuídos aos receptores CB127. Os efeitos dos receptores periféricos CB2 estão mais associados à resposta imune28.

    Os primeiros ligantes endógenos dos receptores canabinóides ? os endocanabinóides ? foram isolados em 199229. Nos dias atuais, a anandamida (N-araquidonoil etanolamina) e o 2-araquidonoil glicerol (2-AG) são, entre os canabinóides endógenos, os mais exaustivamente estudados. O termo "ananda" oriundo do Sânscrito significa felicidade serena ou bem-aventurança20. Ambos os endocanabinóides são agonistas dos receptores CB1 e CB2. Os níveis celulares e teciduais do 2-AG são mais elevados que os da anandamida por conta de seu maior envolvimento em várias vias metabólicas. Os receptores canabinóides, os endocanabinóides e as enzimas que catalisam sua biossíntese e degradação constituem o sistema endocanabinóide.

    Receptores CB1 e CB2

    Os receptores canabinóides caracterizados até o momento regulam a atividade das adenilato-ciclases (as quais inibem) e das MAPK (do inglês - mitogen-activated protein kinases) as quais estimulam. No caso específico dos receptores CB1, a modulação se faz sobre canais de Ca2+ ativados por voltagem (os quais inibem) e canais de K+ (os quais estimulam)30. A função primária desses receptores é a transdução de estímulos extra-celulares em sinais intracelulares.

    Os receptores CB1 são entre os GPCRs (do inglês ? G protein-coupled membrane receptor), os mais abundantes até agora identificados no sistema nervoso central, embora estejam também presentes no sistema nervoso periférico31. Os canabinóides endógenos exercem, através de seus receptores, importantes ações sobre o sistema nervoso central, que incluem a regulação da função cognitiva e das emoções em circuitos neuronais do córtex, hipocampo e amídala e no reforço dos efeitos de substâncias que levam à dependência química no sistema mesolímbico incluindo a cocaína32, a heroína33, a anfetamina34 e o álcool35.

    Alguns estudos têm mostrado um importante papel do sistema endocanabinóide na modulação da dependência de nicotina. Em animais CB1-/- os efeitos de recompensa da nicotina estão abolidos36 e a administração de um antagonista seletivo CB1, o rimonabanto, diminui o comportamento de procura pelo alcalóide37.

    Os receptores CB2 localizam-se em estruturas associadas à modulação do sistema imune e da hematopoiese. O estímulo dessas estruturas pelo D9-tetra-hidrocanabinol resulta em um fenótipo imunossupressor38.

    Formação e inativação dos endocanabinóides. O processo de neurotransmissão retrógrada

    A maior parte dos endocanabinóides identificados até o momento é derivada de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (PUFAs), especificamente o ácido araquidônico (fig. 1). Assim, a anandamida e o 2-AG são formados por vias dependentes de fosfolipídios e cujas enzimas de síntese são a N-acilfosfatidiletanolamida-fosfolipase D seletiva (NAPE-PLD) e a sn-1-diacilglicerol lípase seletiva (DAG Lipase), respectivamente39,40.

    Ainda que a maior parte dos endocanabinóides atue sob "demanda ou necessidade", em resposta tanto aos estímulos fisiológicos (despolarização neuronal) quanto patológicos15, existem evidências de que estariam primariamente ativados em algumas áreas do cérebro que controlam o balanço energético, sugerindo um tônus contínuo que favorece a ingestão de energia e seu armazenamento41.

    Tanto a anandamida quanto o 2-AG têm sua ação interrompida por processo de recaptação pelos neurônios, seguida de seu metabolismo. Essa etapa parece ocorrer por simples difusão e/ou através de processo facilitado por uma proteína transportadora. Ambos os endocanabinóides são rapidamente metabolizados e hidrolizados pela FAAH (do inglês - fatty acid amide hydrolase) e pela MAG lipase (do inglês - monoacyl glicerol), respectivamente, em compostos inativos16,42.



    As múltiplas funções do sistema endocanabinóide

    Estudos clínicos e experimentais têm demonstrado que os canabinóides endógenos e a ativação concomitante de seus receptores CB1 causam uma pletora de efeitos, entre os quais: 1) envolvimento na antinociceptividade (diminuição da sensibilidade aos estímulos dolorosos), controle do movimento e inibição da memória de curto prazo43; 2) inibição da secreção de prolactina e do hormônio do crescimento e aumento na secreção do ACTH44; 3) efeitos ansiolíticos, através de ações sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal45 ; 4) modulação da resposta imune e inflamatória46; 5) aumento da freqüência cardíaca, vasodilatação e broncodilatação47,48; 6) inibição da secreção de testosterona, anovulação e relaxamento uterino49; 7) atividade antitumoral50; 8) neuroproteção diante de situações de trauma e hipóxia51; 9) modulação da ingestão de alimentos graças aos seus efeitos sobre a liberação de peptídeos e hormônios hipotalâmicos e à regulação dos mesmos pelos esteróides31. Todos esses efeitos pleiotrópicos foram concisamente resumidos por Di Marzo e colaboradores52 em uma única frase: "O sistema endocanabinóide reduz a sensação de dor, controla o movimento, a memória, o sono, o apetite e protege".

    A ativação tônica dos receptores CB1 cardíacos e vasculares parece limitar a elevação da pressão arterial. Recentemente, Kunos e cols.53 observaram que ratos espontaneamente hipertensos (SHR), quando tratados com um inibidor da degradação da anandamida, tiveram sua hipertensão controlada, efeito esse revertido pela administração de antagonistas CB1. O bloqueio da inativação dos endocanabinóides além de reduzir a pressão dos SHR diminuiu simultaneamente a performance contrátil do ventrículo esquerdo, embora não afetasse esses mesmos parâmetros em animais normais53.

    Outra observação extremamente intrigante, agora em relação à função dos receptores CB2, é a de que as propriedades imunossupressoras dos mesmos teriam um efeito benéfico e protetor no milieu inflamatório de lesões ateroscleróticas. Stefens e cols.54, trabalhando com camundongos nocauteados para receptores da apolipoproteína E e alimentados com dieta rica em colesterol observaram regressão significativa das extensas placas aterogênicas peculiares a esse modelo, quando esses animais foram tratados com pequenas doses de THC administradas por via oral. Uma explicação plausível para isso seria a de que receptores CB2 expressos em lesões ateroscleróticas, mas ausentes nas artérias normais, seriam ativados pela THC.

    Regulação da ingesta de alimentos pelos endocanabinóides

    Os efeitos centrais da ativação dos receptores CB1 se refletem fundamentalmente na modulação do balanço energético e controle do apetite. Numerosas evidências, obtidas de estudos experimentais em murídeos obesos (camundongos ob/ob e db/db e ratos obesos Zuker) e normais mostraram que: 1) a ativação de receptores CB1 por canabinóides endógenos ou THC e a injeção de endocanabinóide diretamente no hipotálamo ou região mesolímbica estimulam o consumo de alimentos55,56; 2) contrariamente, animais cujos genes dos receptores CB1 haviam sido suprimidos (CB1-/-) consomem menos comida e mostram fenótipo magro, resistente ao aumento de peso induzido por dieta57; 3) em condições normais, a ingestão de nutrientes reduz os níveis de endocanabinóides no hipotálamo e no pró-encéfalo límbico, enquanto o jejum tem efeito oposto, elevando-os de forma expressiva55.

    A figura 2 mostra que ratos privados de alimentos têm níveis teciduais de 2-AG consistentemente elevados, tanto no pró-encéfalo límbico quanto no hipotálamo, áreas do encéfalo fortemente associadas à motivação e prazer de comer55. Já, no momento em que esses animais estão se alimentando, os níveis de 2-AG, diminuem.



    Em outro experimento em que se administrou anandamida a camundongos, a ingestão de alimentos aumentou em 44% e se associou, significativamente, com a elevação das concentrações hipotalâmicas de norepinefrina, dopamina e serotonina58.

    Em 2003, Cota e cols.38 demonstraram que esses animais CB1-/-, em que pese serem mais magros, não apresentavam nenhuma mudança na sua atividade locomotora, temperatura corporal ou dispêndio de energia, quando comparados aos congêneres selvagens. Isso indica que a diminuição do estímulo orexígeno ao nível central decorrente da ausência do receptor CB1 teria contribuído para explicar as diferenças entres esses animais, muito mais que as alterações de sua atividade locomotora ou dispêndio de energia.

    A administração de rimonabanto ? o primeiro antagonista seletivo CB1, descrito em 1994 por Rinaldi-Carmona e cols.59 ? a camundongos que se tornaram obesos pelo consumo de dieta rica em gordura, embora reduzisse significativa e transitoriamente a ingestão de alimentos, levou a sustentada redução ponderal, quando se comparou aos animais de controle. Os efeitos persistentes sobre a redução de peso pelo bloqueador CB1, contrastando com a diminuição transitória do consumo de alimentos, sugerem que outros mecanismos além da ingestão calórica, contribuiriam para os efeitos duradouros do rimonabanto60 (fig. 3).

    Esses dados, quando avaliados em conjunto, sugerem que o sistema endocanabinóide encefálico controla a ingestão de energia em dois níveis. Primeiramente, reforça tonicamente e incentiva a motivação de busca e consumo de comida, possivelmente por interagir com vias mesolímbicas (núcleo acúmbens) envolvidas em mecanismos de recompensa. Segundo, o sistema é ativado "sob demanda", no hipotálamo, após um curto período de privação de comida para então, transitoriamente, modular os níveis e ou a ação de outros mediadores obesígenos e anorexígenos, com vistas a indução do apetite. A hipótese de uma ação dual das regiões mesolímbicas e hipotalâmicas foi comprovada pela demonstração de que a injeção de endocanabinóides nessas áreas encefálicas estimula o consumo de alimentos em roedores42.

    No hipotálamo, as mudanças nos níveis de endocanabinóides correlacionam-se inversamente com as concentrações plasmáticas de leptina, hormônio secretado pelo adipócito e que exerce um papel central na regulação do consumo de nutrientes e dispêndio de energia. A leptina diminui os níveis de endocanabinóides no hipotálamo, à semelhança do que faz com outros mediadores obesígenos. Ademais, camundongos obesos, geneticamente deficientes nas vias de sinalização da leptina, exibem elevadas concentrações de endocanabinóides no hipotálamo57.

    Co-expressão de receptores CB1 com mediadores anorexígenos e obesígenos

    O sistema endocanabinóide é um importante modulador da ingestão de energia graças à regulação que exerce sobre a expressão ou ação de vários mediadores anorexígenos ou obesígenos em várias áreas do hipotálamo. Inúmeros trabalhos experimentais têm apontado que os receptores CB1 são co-expressos: 1) no núcleo paraventricular com o mediador anorexígeno CRH (do inglês - corticotropin release hormone)61, aqui, os endocanabinóides atuam retrogradamente na redução da transmissão glutamatérgica de neurônios pré-sinápticos, atenuando a liberação de CRH pela corticosterona, em condições de jejum62; 2) no núcleo lateral do hipotálamo com o mediador orexígeno MCH (do inglês - melanin-concentrating hormone)61; 3) no núcleo arqueado com as células que expressam os CART (do inglês - cocaine amphetamine regulated transcript)61 e 4) no hipotálamo ventromedial com a pré-pró-orexina61. A deleção genética dos receptores CB1 aumenta a expressão de CRH refletindo a inibição tônica deste mediador pelos endocanabinóides63.

    Observa-se correlação positiva e direta entre o tônus do sistema endocanabinóide e os níveis circulantes de grelina, após privação de alimentos. Esse peptídeo secretado pelo trato digestivo atua localmente e em terminações vagais aferentes, interage com os endocanabinóides, aumentando o consumo de comida. Esses efeitos são bloqueados pelo rimonabanto64.

    Quanto ao sistema mesolímbico, existem evidências de que os endocanabinóides aumentariam o desejo de comer por induzir maior liberação de dopamina no núcleo acúmbens ou por atuar de modo sinérgico com opióides através de mecanismos ainda desconhecidos65.

    Um outro ponto igualmente importante no controle da saciedade emerge quando se analisa a relação entre o sistema endocanabinóide e as terminações vagais que conectam o trato gastrointestinal com a medula e núcleos do tronco cerebral. Os endocanabinóides diminuem a saciedade através de suas ações sobre o vago. Tais efeitos podem ser revertidos pela destruição das terminações vagais capsaicíno-sensíveis, que modulam os efeitos da colecistocinina sobre a saciedade66. Por outro lado, a colecistocinina inibe a expressão de receptores CB1 pelos neurônios vagais aferentes67.

    Em conjunto, esses dados sugerem que a diminuição da atividade dos endocanabinóides induz sensação de saciedade modulada pela colecistocinina. Em contrapartida, o jejum supera essa sensação por estimular a secreção de endocanabinóides do intestino delgado, liberando os receptores CB1 do vago da inibição pela colecistocinina.

    Efeitos periféricos da ativação de receptores CB1

    O sistema endocanabinóide tem participação efetiva na modulação da lipogênese. Isso se substancia pelo achado de receptores CB1 no tecido adiposo branco que, quando estimulados, aumentam a expressão da lipase lipoprotéica e diminuem a da adiponectina44. Em contrapartida, o bloqueio do receptor CB1 causou aumento na expressão tanto in vitro quanto in vivo da adiponectina, sabidamente um hormônio crucial na redução da expressão de enzimas envolvidas na lipogênese69,70, e que potencialmente exibe importantes propriedades no controle da dislipidemia aterogênica e da disglicemia. Ademais, a ativação dos receptores CB1 de hepatócitos traduziu-se em aumento da síntese de novo de ácidos graxos pelos hepatócitos, graças à maior expressão gênica do fator de transcrição lipogênico SREBP-1c (do inglês - sterol regulatory element-bynding/binding protein 1c) e das enzimas a ele associadas: a F-AS (do inglês - fatty-acid synthase) e a Acyl-CoA C1 (do inglês - acetyl-CoA Carboxilase-1). Contrariamente, camundongos CB1-/- são resistentes a essas alterações e ao desenvolvimento de esteatose hepática71.

    Quanto a homeostase glicêmica, camundongos CB1-/- ingerindo dieta rica em gordura mostraram menores níveis de glicemia após administração intraperitoneal de insulina, quando comparados aos animais selvagens72. Esses animais exibiram, também, redução das concentrações plasmáticas de insulina e leptina, apontando para uma melhor sensibilidade aos dois hormônios.

    Recentemente, demonstrou-se que o rimonabanto aumenta o consumo de oxigênio e captação de glicose pelo músculo solear de camundongos ob/ob73, evidenciando os efeitos favoráveis do fármaco sobre a termogênese e sensibilidade à insulina.



    A hiperatividade do sistema endocanabinóide e suas conseqüências fisiopatológicas

    Estudos realizados em animais sugerem que o sistema endocanabinóide estaria transitoriamente ativado após jejum de curto prazo e/ou exposição a alimentos palatáveis, o que estimularia o apetite e atenuaria a saciedade, além de aumentar a lipogênese e reduzir o dispêndio de energia42. Isso é consistente com o conceito de que níveis elevados de endocanabinóides, inevitáveis na vigência de estímulos associados a situações de estresse, atuariam como estratégia de auxílio aos organismos superiores, com vistas ao restabelecimento de sua homeostase.

    Em contrapartida, resultados de ensaios pré-clínicos e clínicos claramente indicam que o sistema também contribui para a modulação de situações que cursam com hiperfagia e acúmulo de massa adiposa e que seu bloqueio farmacológico reverteria a situação. A hiperatividade sustentada do sistema em tecidos que controlam o balanço energético teria, então, um papel central não só no desenvolvimento da obesidade como na emergência de fatores de risco cardiometabólico que a ela se agregam sob o rótulo de síndrome metabólica15 (fig. 4).

    A pergunta que se impõe é: que fatores causais estariam envolvidos em eventuais mudanças de um sistema que atua "sob demanda" para um outro de hiperatividade sustentada? Ao que tudo indica, essa hiperatividade estaria associada a dietas de alto conteúdo de gordura que disponibilizariam ácidos graxos poliinsaturados para a biossíntese dos endocanabinóides42. Ademais, o adipócito de ratos obesos expressa mais receptor CB1 que o adipócito de ratos magros ou adipócitos imaturos70. Uma dieta rica em gordura resulta, também, em maior síntese de anandamida pelos hepatócitos que se acompanha de maior expressão de receptores CB171. Nesse panorama, francamente pró-obesígeno, estaria presente uma importante resistência às ações anoréxicas da leptina57.

    Recentemente, identificou-se em indivíduos com sobrepeso e obesos um polimorfismo missense no genótipo homozigoto FAAH 385 A/A, revelando funcionamento potencialmente inadequado de umas das enzimas-chave das vias de degradação dos endocanabinóides74, o que seria uma justificativa adicional para explicar a hiperatividade do sistema.

    Em verdade, a hipótese de hiperatividade sustentada do sistema endocanabinóide foi o leitmotiv que propiciou a indicação de antagonistas seletivos CB1 no tratamento da obesidade e suas conseqüências.



    Os efeitos do bloqueio seletivo de receptores CB1 sobre os fatores de risco cardiovascular. Alguns resultados de ensaios clínicos do Programa RIO (Rimonabant In Obesity)

    O bloqueio de receptores CB1 com antagonistas seletivos como o rimonabanto parece ser perspectiva promissora na redução do risco de doença cardiovascular que persiste mesmo após a instituição de esquemas terapêuticos considerados altamente efetivos.

    Os estudos de farmacocinética do rimonabanto revelaram que a droga é rapidamente absorvida por via oral, tem uma meia-vida terminal de nove dias em indivíduos eutróficos e de dezesseis dias em obesos, é metabolisada pelo CYP3A e amidohidrolase, sendo eliminada pelas vias biliares, e tendo desprezível excreção renal. Ajustes nas doses do rimonabanto em pacientes com insuficiência renal e hepática leve a moderada e em idosos não são necessários. A co-administração de rimonabanto com alimentos ou orlistat teve impacto mínimo sobre a farmacocinética da droga75.

    Os dados da fase pré-clínica foram confirmados por ensaios clínicos fase III ? RIO-Europe76, RIO-Lipids17, RIO-North America18, RIO-Diabetes77 ? conduzidos em pacientes com sobrepeso ou obesos, portadores ou não de comorbidades associadas. Os ensaios foram multicêntricos, randomizados duplo-cegos e controlados com placebo e incluíram 6.627 pacientes de ambos os sexos, com as seguintes características: idade média 45-56 anos, média de índice de massa corporal entre 33-38 kg/m2, e cintura abdominal > 88 cm para as mulheres e > 102 cm para os homens.

    Dentre os pacientes randomizados nesses ensaios clínicos, 53% a 66% completaram 12 meses de estudo, o que representa uma limitação para a análise de dados e sua interpretação. Contudo, há que ressaltar que o abandono do tratamento teve percentuais semelhantes naqueles que receberam placebo (49,1%) e rimonabanto 5 mg (49%) e 20 mg (44,9%)18. Além disso, a baixa retenção de pacientes em estudos de intervenção farmacológica com vistas ao controle do sobrepeso e da obesidade, tem sido registrada em outros ensaios clínicos randomizados78.

    O percentual de dislipidemia variou de 55,7% no RIO-Diabetes para 100% no RIO-Lipids; o de síndrome metabólica de 34,7% no RIO-North America para 79,3% no RIO-Diabetes. O percentual de hipertensão arterial variou de 61,2% no RIO-Diabetes para 27,2% no RIO-Lipids. Esses ensaios foram realizados nos Estados Unidos, Canadá e Europa.

    A casuística do RIO-Lipids foi de 1.033 pacientes com sobrepeso ou obesidade e dislipidemia não tratada, tendo sido excluídos os diabéticos; o estudo durou um ano17. O RIO-Europe teve 1.507 indivíduos com sobrepeso ou obesidade, com ou sem comorbidades, excluindo diabetes e durou dois anos76. O RIO-North America mostrou casuística de 3.040 pacientes com obesidade ou sobrepeso, com ou sem comorbidades associadas, também excluindo diabetes e teve duas fases: a primeira, de 12 meses e uma segunda, correspondendo aos pacientes que já vinham tomando rimonabanto e foram re-randomizados para um braço que usou placebo e um outro que continuou com a mesma dose de rimonabanto18. O RIO-Diabetes randomizou 1.047 pacientes, todos com sobrepeso, obesidade e diabetes tipo 2. Teve duração de um ano e seus resultados foram apresentados em anais de congresso77.

    Após um ano de estudo houve redução significativa na circunferência da cintura (-8,5 cm) e do peso (-8,6 kg) nos três estudos publicados, com o uso de 20 mg/dia do fármaco (fig.5). Houve prevenção do reganho de peso e da circunferência abdominal naqueles pacientes do RIO-North America que foram re-randomizados para o braço rimonabanto 20 mg/20 mg.

    Quanto aos efeitos do rimonabanto sobre os fatores de risco cardiometabólico, os seguintes resultados foram observados:

    1) Níveis de HDL-C, triglicerídeos, LDL pequenas e densas e LDL-C:

    O Rio-Europe mostrou, após um ano de tratamento, mudanças significativas (vs placebo) nas concentrações de triglicerídeos (-6,8%) e do HDL-C (22,3%) no grupo que tomou 20 mg de rimonabanto. As mudanças desses dois parâmetros foram muito semelhantes no RIO-Lipids e persistiram após dois anos de uso do fármaco no RIO-North America. Em nenhum dos três estudos o rimonabanto teve um efeito apreciável sobre os níveis de colesterol e LDL-C. No RIO-Lipids a distribuição de partículas de LDL se fez no sentido daquelas de tamanho maior no grupo que recebeu 20 mg de rimonabanto; ao mesmo tempo observou-se diminuição significativa na proporção [partículas de] de LDL pequenas e densas da ordem de 4,6% (fig. 6), quando comparado ao placebo. Modelos de regressão logística e/ou ANCOVA usando a perda de peso como co-variável mostraram que após 20 mg de rimonabanto, tanto o HDL-C como os triglicerídeos sofreram mudanças, parcialmente independentes da perda de peso (fig. 7).

    2) Mudanças nos parâmetros glicêmicos:

    A análise conjunta dos três ensaios publicados caracterizou um subgrupo de pacientes pré-diabéticos (n = 1.290) cujos níveis de glicose em jejum variaram entre iguais ou superiores a 100 mg/dl e inferiores a 126 mg/dl. Os resultados mostraram que em 46,5% dos pacientes pré-diabéticos que receberam 20 mg/dia de rimonabanto durante um ano, os valores da glicemia em jejum retornaram ao normal (abaixo de 100 mg/dl).

    Quanto aos efeitos da medicação sobre os valores da hemoglobina glicosilada, o estudo RIO-Diabetes mostrou que 43% dos pacientes em uso de 20 mg de rimonabanto, tiveram seus níveis de hemoglobina glicosilada revertidos a valores normais (menos de 6,5%, após um ano de tratamento, quando se comparou com o grupo placebo, onde esta mudança aconteceu em 21% dos pacientes).

    Registrou-se, também, uma melhora significativa nas concentrações da insulina em jejum e da resistência à insulina calculada pelo HOMA, quando comparadas com os resultados do grupo placebo. Após um ano de tratamento com placebo, 5 mg e 20 mg/dia de rimonabanto, a prevalência de síndrome metabólica nesses grupos foi 48,1%, 46,4% e 32,3% (p = 0,30 e p < 0,001 vs placebo, respectivamente).

    3) O RIO-Lipids mostrou que os níveis de adiponectina aumentaram em 57,7% com o emprego de 20 mg de rimonabanto, diferença essa que foi significativa quando comparada à observada no grupo placebo (fig. 8). É importante mencionar que mais de 50% desse aumento ocorreu independentemente da perda de peso. Ademais, os níveis de adiponectina correlacionaram-se positiva e significativamente com as mudanças do HDL-C e Apo-I. Nesse mesmo ensaio os níveis de leptina diminuíram significativamente tanto com 5 mg quanto com 20 mg de rimonabanto. As concentrações plasmáticas de proteína C-reativa reduziram-se significativamente no grupo que recebeu rimonabanto, mostrando que o fármaco interfere favoravelmente nesse marcador inflamatório (fig. 6).



    As pressões sistólica e diastólica diminuíram significativamente (-2,1 mmHg e -1,7 mmHg, respectivamente) e a queda foi maior nos pacientes hipertensos.

    4) A análise de eficácia primária do medicamento foi aplicada à população ITT (do inglês - intention to treat) e com a LOCF (do inglês - last observation carried forward). Doses de 20 mg de rimonabanto foram geralmente bem toleradas e os efeitos adversos, de intensidade leve a moderada, restringiram-se, na sua maior parte, a episódios depressivos [2,9% vs 0,6% (placebo)], ansiedade [1,7% vs 0,6% (placebo)] e náusea [1,2% vs 0% (placebo)]. Efeitos adversos considerados sérios e que levaram a interrupção do estudo foram registrados em 5,2%, 4,0% e 2,3% nos pacientes que fizeram uso, durante um ano, de 20 mg, 5 mg e placebo, respectivamente17. Nos pacientes que receberam o mesmo tratamento durante dois anos, a taxa de descontinuidade por efeitos adversos se tornou comparável (4% placebo, 6,3% 5 mg, 4,2% 20 mg), sugerindo que os mesmos ocorrem precocemente e que 5 mg e 20 mg de rimonabanto têm um perfil de tolerabilidade e segurança semelhante ao placebo18.

    5) De acordo com os dados até o momento disponíveis do PROGRAMA-RIO, não se registraram interações relevantes entre anti-hipertensivos, vastatinas, anti-diabéticos orais e fibratos com o rimonabanto17,18,76,77.

    Além dos ensaios clínicos incluídos no Programa RIO outros estudos estão em andamento para apreciar se a melhora do perfil de risco cardiometabólico pelo rimonabanto se traduz não só em mudanças no volume da placa aterosclerótica de coronárias mensurado por ultrassom intravascular (Estudo STRADIVARIUS)79. Os possíveis benefícios do rimonabanto sobre desfechos fatais e não fatais atribuídos a episódios de infarto agudo do miocárdio e acidente vásculo-encefálico estão sendo avaliados por meio de um ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado (Estudo CRESCENDO), atualmente em fase de recrutamento de pacientes80.

    Considerando-se, também, que a interrupção do tabagismo se associa ao rápido declínio no risco de eventos cardiovasculares, o rimonabanto está sendo testado, tanto nos Estados Unidos quanto na Europa (Estudos STRATUS)81, com vista a avaliar possíveis efeitos do medicamento sobre as taxas de abstinência de cigarro. Resultados parciais do STRATUS-US mostraram que essa taxa foi significativamente maior em indivíduos que usaram 20 mg de rimonabanto quando comparados àqueles que utilizaram placebo.

    A avaliação dos dados desses ensaios clínicos mostra que a intervenção farmacológica sobre o sistema endocanabinóide é alternativa não só inovadora como bastante promissora no tratamento dos fatores de risco cardiometabólico que acompanham a obesidade abdominal e, possivelmente, um instrumento de real potencialidade na prevenção da aterosclerose e suas conseqüências. Apontam, também, para a extensão desses efeitos por período de até 2 anos ressaltando que a melhora do perfil metabólico aconteceu, em parte, independentemente da perda de peso.

    A farmacoterapia no combate a obesidade com fármacos que antagonizam os receptores CB1 do sistema endocanabinóide deve ir além da perda de peso e de seus propósitos meramente estéticos. É preciso dirigi-la aos pacientes de elevado risco, a maioria exibindo excesso de gordura intra-abdominal, à qual se agregam inúmeros fatores de risco cardiovascular e metabólico. Porém, isoladamente é insuficiente e medidas que visam mudanças no estilo de vida devem ser sempre implementadas. Ademais, identificar o fenótipo acima mencionado pela simples mensuração da cintura abdominal, poderá mudar o persistente panorama de risco residual que ainda se registra em percentual significativo de pacientes.



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    Chuin (07/11/2011)

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    Re: Artigos científicos sobre a Cannabis

    REVISÃO

    Efeitos cerebrais da maconha ? resultados dos estudos de neuroimagem

    Brain effects of cannabis ? neuroimaging findings

    José Alexandre CrippaI; Acioly L T LacerdaII; Edson AmaroIII; Geraldo Busatto FilhoIV; Antonio Waldo ZuardiI; Rodrigo A BressanII

    IDepartamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Brasil
    IIDepartamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Brasil
    IIIDepartamento de Radiologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil
    IVDepartamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil


    RESUMO

    A maconha é a droga ilícita mais utilizada. Apesar disto, apenas um pequeno número de estudos investigaram as conseqüências neurotóxicas de longo prazo do uso de cannabis. As técnicas de neuroimagem se constituem em poderosos instrumentos para investigar alterações neuroanatômicas e neurofuncionais e suas correlações clínicas e neuropsicológicas. Uma revisão computadorizada da literatura foi conduzida nos indexadores MEDLINE e PsycLIT entre 1966 e novembro de 2004 com os termos 'cannabis', 'marijuana', 'neuroimaging', 'magnetic resonance', 'computed tomography', 'positron emission tomography', 'single photon emission computed tomography", 'SPET', 'MRI' e 'CT'. Estudos de neuroimagem estrutural apresentam resultados conflitantes, com a maioria dos estudos não relatando atrofia cerebral ou alterações volumétricas regionais. Contudo, há uma pequena evidência de que usuários de longo prazo que iniciaram um uso regular no início da adolescência apresentam atrofia cerebral assim como redução na substância cinzenta. Estudos de neuroimagem funcional relatam aumento na atividade neural em regiões que podem estar relacionadas com intoxicação por cannabis e alteração do humor (lobos frontais mesial e orbital) e redução na atividade de regiões relacionadas com funções cognitivas prejudicadas durante a intoxicação aguda. A questão crucial se efeitos neurotóxicos residuais ocorrem após o uso prolongado e regular de maconha permanece obscura, não existindo até então estudo endereçando esta questão diretamente. Estudos de neuroimagem com melhores desenhos, combinados com avaliação cognitiva, podem ser elucidativos neste aspecto.

    Descritores: Cannabis; Canabinóides; Imagem por ressonância magnética; Tomografia computadorizada de emissão por fóton único; Tomografia computadorizada de emissão; Abuso de maconha


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    ABSTRACT

    Cannabis is the most widely used illicit drug. Despite this, only a small number of studies have investigated the long-term neurotoxic consequences of cannabis use. Structural and functional neuroimaging techniques are powerful research tools to investigate possible cannabis-induced pathophysiological changes. A computer literature review was conducted in the MEDLINE and PsycLIT databases between 1966 and November of 2004 with the search terms 'cannabis', 'marijuana', 'neuroimaging', 'magnetic resonance', 'computed tomography', 'positron emission tomography', 'single photon emission computed tomography", 'SPET', 'MRI' and 'CT'. Structural neuroimaging studies have yielded conflicting results. Most studies report no evidence of cerebral atrophy or regional changes in tissue volumes, and one study suggested that long-term users who started regular use on early adolescence have cerebral atrophy as well as reduction in gray matter. However, several methodological shortcomings limit the interpretation of these results.Functional neuroimaging studies have reported increases in neural activity in regions that may be related with cannabis intoxication or mood-change effects (orbital and mesial frontal lobes, insula, and anterior cingulate) and decreases in activity of regions related with cognitive functions impaired during acute intoxication.The important question whether residual neurotoxic effects occur after prolonged and regular use of cannabis remains unclear, with no study addressing this question directly. Better designed neuroimaging studies, combined with cognitive evaluation, may be elucidative on this issue.

    Keywords: Cannabis; Cannabinoids; Magnetic resonance imaging; Tomography, emission-computed, single-photon; Tomography, emission-computed; Marijuana abuse


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    Introdução

    Apesar de ser utilizada há séculos para fins recreacionais e medicinais e ser amplamente consumida em todo o mundo, nenhuma droga de abuso provoca mais controvérsia do que a cannabis sativa (cannabis). A sua prevalência de uso fica somente atrás do consumo de álcool e de cigarros, constituindo-se assim na droga ilícita mais utilizada no mundo.1

    A cannabis pode produzir vários efeitos subjetivos em humanos: euforia, disforia, sedação, alteração da percepção do tempo, aumento da interferência na atenção seletiva e no tempo de reação, alteração nas funções sensoriais, prejuízo do controle motor, do aprendizado e prejuízo transitório na memória de curto prazo,2 além de efeitos neurovegetativos como boca seca, taquicardia e hipotensão postural.3 Efeitos adversos incluem crises de ansiedade, ataques de pânico e exacerbação de sintomas psicóticos existentes.

    A planta cannabis sativa possui mais de 400 componentes, sendo que aproximadamente 60 deles são componentes canabinóides. O principal constituinte psicoativo da cannabis é o D9-tetrahidrocanabinol (D9-THC), isolado pela primeira vez na década de 60. Sua influência no cérebro é complexa, dose-dependente e parece ser o componente responsável pela indução de sintomas psicóticos em sujeitos vulneráveis, o que é compatível com o efeito de aumentar o efluxo pré-sináptico de dopamina no córtex pré-frontal medial.4-6

    Nos últimos anos, ocorreu um aumento de interesse acerca do uso terapêutico do D9-THC, tendo sido demonstradas diversas utilidades clínicas, como, por exemplo, para o tratamento da dor, náusea e vômito causados por quimioterapia, perda de apetite em pacientes com AIDS, distúrbios do movimento, glaucoma e doenças cardiovasculares.7

    O D9-THC atua no sistema canabinóide do cérebro, que parece ser modulado por "canabinóides endógenos".8 Os endocanabinóides atuam por meio de dois receptores recentemente descobertos: CB1 ? com distribuição no sistema nervoso central5 e CB2 ? com distribuição periférica.9

    Consistente com os efeitos canabinóides, os receptores CB1 estão densamente distribuídos na pars reticulata da substância negra, cerebelo, hipocampo, estriado10 e córtex frontal.11 Estes receptores estão localizados principalmente na pré-sinapse e influenciam diferentes neurotransmissores tais como GABA, glutamato, noradrenalina, serotonina e dopamina, assim potencializando as suas ações. Esta ação pode influenciar a cognição, percepção, funcionamento motor, apetite, sono, neuroproteção, neurodesenvolvimento e liberação hormonal.12-13 A descoberta de receptores canabinóides e de seus ligantes endógenos tornou possível postular a existência de um sistema canabinóide neuromodulatório.14-15

    O advento da neuroimagem ofereceu um poderoso instrumento para o estudo direto in-vivo dos efeitos da cannabis na estrutura e funcionamento cerebral, expandindo o nosso conhecimento em relação aos canabinóides. Dessa forma, o objetivo do presente artigo é revisar estes estudos realizados até aqui que usaram técnicas de neuroimagem para tentar identificar os efeitos cerebrais agudos e crônicos da exposição à cannabis no homem.

    Uma revisão computadorizada da literatura foi conduzida utilizando-se os indexadores MEDLINE e PsycLIT entre 1966 e novembro de 2004, com os termos 'cannabis', 'marijuana', 'neuroimaging', 'magnetic resonance', 'computed tomography', 'positron emission tomography', 'single photon emission computed tomography", 'SPET', 'MRI' e 'CT'. Os artigos originais resultantes da busca acima foram então revisados para referências adicionais. Foram considerados de interesse primário todos os artigos que reportaram estudos que utilizaram a técnica de neuroimagem para avaliar os efeitos centrais da cannabis.



    Neuroimagem estrutural

    Em 1971, Campbell et al16 detectaram atrofia cortical em exames de pneumoencefalografia, com base em medidas dos ventrículos laterais e do terceiro ventrículo em 10 usuários crônicos de cannabis. Entreta nto, as conclusões deste estudo foram criticadas, uma vez que os pacientes incluídos apresentavam história de abuso de várias outras drogas, trauma craniano e epilepsia, e pelo fato da técnica de mensuração ventricular não ter sido considerada confiável. Além disto, estes achados não puderam ser reproduzidos em estudos posteriores por meio das técnicas de Tomografia Computadorizada (TC) e Ressonância Magnética estrutural (RMe).

    Embora na literatura médica existam alguns relatos isolados17-19 de infarto associado ao uso agudo de maconha (que será objeto de futura revisão), existem até aqui apenas sete estudos examinando mudanças estruturais como conseqüência da exposição crônica à maconha, usando técnicas de neuroimagem mais apuradas e não-invasivas. Três destes estudos utilizaram TC para obter imagens cerebrais e os outros quatro foram conduzidos por meio da metodologia mais moderna de RM.

    1. Tomografia computadorizada

    Co et al20 estudaram 12 usuários crônicos "pesados" de cannabis e os compararam com 34 sujeitos saudáveis. Os usuários haviam usado maconha por pelo menos cinco anos na quantidade de cinco cigarros/dia. A maioria também havia consumido várias outras drogas, como LSD. Diferentemente do estudo de Campbell et al,16 os autores não observaram evidência de atrofia cerebral. Este achado também foi obtido por Kuehnle et al21 que avaliaram 19 usuários crônicos de maconha, todos do sexo masculino. Eles haviam fumado cannabis em uma média de 25-62 cigarros/mês no ano anterior ao da aquisição das imagens. Nenhuma evidência de mudança atrófica em termos de alargamento ventricular ou dos espaços subaracnóides foi encontrada neste estudo.

    Posteriormente, Hannerz, Hindmarsh22 investigaram 12 sujeitos e o mesmo número de não-usuários por meio de TC e exame neurológico. Os usuários haviam fumado uma média de mais do que 1 g de maconha/dia por entre 6-20 anos. Apesar da maioria também ter usado várias outras drogas, particularmente LSD e álcool, apenas um sujeito com história de alcoolismo apresentou funcionamento anormal nos testes clínicos e alteração tomográfica.

    2. Ressonância magnética

    O avanço das tecnologias de neuroimagem e nos métodos de análise de imagem tem proporcionado aumento na sensibilidade para mensuração global e regional da substância branca e cinzenta cerebral. Apesar disto, apenas quatro estudos de neuroimagem estrutural em usuários "pesados" de cannabis foram conduzidos usando RM.

    Block et al23 examinaram 18 usuários freqüentes de maconha em comparação com 13 não-usuários emparelhados quanto às várias características demográficas. Diferentemente da maioria dos estudos com TC, nenhum dos sujeitos apresentava história de dependência de álcool ou qualquer outra droga ilícita. Consistente com os estudos prévios com TC, não foi observado anormalidade neuroestrutural, atrofia cerebral ou mudanças globais ou regionais nos volumes dos tecidos nos usuários de maconha. De modo surpreendente, entretanto, os volumes ventriculares nos usuários eram menores do que nos controles.

    A relação entre o uso de cannabis, funcionamento e morfologia cerebral foi também estudada em 57 usuários crônicos da droga (32 homens e 25 mulheres).24 Os autores avaliaram as medidas dos volumes cerebrais (cérebro total, volumes dos ventrículos laterais e substância branca e cinzenta). A análise indicou que os sujeitos que começaram a usar maconha durante o início da adolescência ? antes dos 17 anos de idade ?, comparados com aqueles que começaram depois, apresentavam menor porcentagem de substância cinzenta cortical, com maior diferença nos lobos frontais. Adicionalmente, os usuários que iniciaram o uso precocemente tinham maior porcentagem de substância branca cerebral. Estes achados não se relacionaram significantemente com a duração de uso. Os autores lançaram a hipótese de que essas diferenças seriam devidas aos efeitos da maconha nos hormônios gonadais e de pituitária, e seus efeitos no desenvolvimento do cérebro. Também foi especulado um possível efeito neurotóxico da cannabis no tecido cerebral.

    Ward et al25 examinaram 15 usuários "pesados" de maconha que foram comparados a um grupo de voluntários saudáveis que não apresentavam história presente ou pregressa de transtorno relacionado a substâncias. Usando procedimento de análise automático baseado em estimativa de volume, houve tendência para menor volume cerebelar bilateralmente nos usuários de cannabis. Entretanto, quando os autores reanalisaram os dados por meio de protocolo de segmentação manual com traçado de regiões de interesse, as diferenças nos volumes não alcançaram significância estatística. Os resultados deste estudo foram apresentados no Summer Meeting of the British Association for Psychopharmacology (BAP), em 2002, em Harrogate, UK.25

    Sabe-se que na Europa e Estados Unidos a prevalência de consumo de maconha é muito alta entre pacientes com esquizofrenia26 e que esta droga pode estar relacionada a aumento no risco de desenvolvimento de transtornos psicóticos.27 Dessa forma, mais recentemente, Cahn et al28 avaliaram os volumes de diferentes estruturas cerebrais em 27 pacientes no primeiro episódio de esquizofrenia e com diagnóstico co-mórbido de abuso ou dependência de cannabis. Estes foram comparados a 20 pacientes com esquizofrenia também em primeiro episódio de psicose que nunca haviam usado esta droga. Não foram encontradas diferenças de volume entre os grupos para o volume total do cérebro, substância branca e substância cinzenta, cerebelo, ventrículos laterais e terceiro ventrículo. Entretanto, de modo inesperado, os pacientes que nunca haviam usado cannabis apresentaram ventrículo lateral esquerdo maior do que o direito, o que não ocorreu entre os que usaram maconha. Os autores consideraram improvável que esta redução na assimetria ventricular nos esquizofrênicos usuários fosse induzida diretamente pela cannabis, ou que a droga tivesse seu efeito patológico sobre apenas um dos ventrículos.



    Neuroimagem funcional

    As técnicas de neuroimagem funcional são importantes em relação ao uso de cannabis, uma vez que esta droga induz mudanças comportamentais que provavelmente estão relacionadas a alterações na função cerebral. As técnicas de PET e SPECT permitem o mapeamento do fluxo sangüíneo ou do metabolismo de glicose no cérebro. Estes índices estão intimamente ligados ao funcionamento cerebral e, por isso, podem ajudar a identificar as áreas cerebrais responsáveis pelas mudanças comportamentais associadas com a intoxicação induzida pela cannabis.29 A maioria desses trabalhos, realizados até aqui, deriva de estudos voltados para a exposição aguda. Entretanto, alguns autores avaliaram a atividade cerebral de usuários crônicos e compararam os resultados com o de controles saudáveis.30 Do mesmo modo, a maior parte dos trabalhos de neuroimagem funcional investigou o metabolismo ou o fluxo sangüíneo cerebral regional (FSCr) durante a condição de "repouso" e não durante realização de determinada função cognitiva.

    1. Efeitos agudos

    1) SPECT

    No primeiro estudo que avaliou os efeitos agudos da cannabis no fluxo sanguíneo cerebral (FSC) em humanos, Mathew et al31 usaram o marcador 133Xenônio em usuários regulares e ocasionais de cannabis, antes e após fumar um cigarro de maconha com alto conteúdo de D9-THC e um cigarro placebo. O FSC também foi medido duas vezes em condições de "repouso" em um grupo controle de não usuários. Após o uso de cannabis, o FSC diminuiu nos usuários inexperientes, mas aumentou nos fumantes regulares, quando comparado ao grupo controle. Nos dois grupos de usuários, as mudanças do FSC após a administração do placebo foram similares àquelas associadas com a inalação de maconha. Entretanto, a redução do FSC induzida pela droga no grupo de usuários ocasionais foi significantemente maior do que a associada com o placebo. Não ocorreram diferenças estatisticamente significativas entre o aumento do FSC observado após o placebo ou a marijuana nos sujeitos experientes. Os autores sugeriram que estas diferenças foram resultantes da hiperatividade simpática observada nos fumantes inexperientes, ou devidas ao curto período de abstinência (12 h) nos usuários crônicos.

    Em um desenho mais completo, o mesmo grupo avaliou o FSCr de usuários infreqüentes de cannabis, antes e três vezes após fumar cigarros de maconha com duas doses diferentes e placebo.32 Os autores verificaram que a inalação da cannabis associou-se com o aumento global do FSCr, maior nas regiões frontais e no hemisfério direito. Verificou-se também uma correlação significativa entre o aumento do FSC em ambos os hemisférios e sensação subjetiva de intoxicação, níveis plasmáticos de D9-THC e freqüência cardíaca.

    Usando um período maior de abstinência (duas semanas) e com maior número de sujeitos, Mathew e Wilson33 avaliaram novamente o FSCr de usuários regulares de cannabis. Durante as três visitas ao laboratório, os sujeitos fumaram cigarros de maconha de baixa e alta potência e um cigarro placebo, em um procedimento duplo-cego. Os autores observaram que as mudanças nas regiões frontal e temporal, particularmente no lado direito, relacionaram-se com o padrão de mudanças psicológicas (sentimento de intoxicação, despersonalização, desintegração temporal e confusão). Ambas as doses de cannabis aumentaram significativamente o FSCr, de modo mais marcante na porção anterior do cérebro.

    Sugeriu-se que estes achados anteriores eram devidos a mudanças vasculares induzidas pela droga e não a uma alteração de funções cerebrais específicas. Dessa forma, Mathew et al34 mediram as mudanças na velocidade do fluxo sangüíneo na artéria cerebral média (ACM). Eles estudaram sujeitos saudáveis, antes, durante e uma hora após fumar um cigarro de maconha ou de placebo, em duas ocasiões diferentes. A administração aguda da droga também aumentou a velocidade sangüínea na ACM. Entretanto, este achado seguiu diferente curso de tempo das mudanças na freqüência cardíaca também causadas pela cannabis. Do mesmo modo, a inalação da droga não se associou com mudanças na pressão sangüínea ou com o aumento da produção de dióxido de carbono. Assim, os autores concluíram que a elevação da velocidade da ACM é uma alteração de funções cerebrais específicas e não reflexo de mudanças vasculares induzidas pela cannabis.

    2) PET

    Os estudos de FSCr realizados por meio de SPECT após inalação de Xe, eram limitados por fornecer apenas informação sobre o fluxo cortical de repouso (traçadores mais recentes de SPECT, como o HMPAO, permitem a avaliação de estruturas subcorticais) e pela técnica apresentar menor resolução espacial. Os estudos usando PET proporcionam melhor resolução espacial e possibilitaram a avaliação do FSCr e do metabolismo de glicose em estruturas subcorticais.

    No primeiro estudo que usou a técnica de PET e cannabis, Volkow et al (1991) investigaram os efeitos da administração aguda de D9-THC sobre o metabolismo regional cerebral de glicose em oito usuários ocasionais. Os autores observaram um amplo padrão de mudanças no metabolismo cerebral de glicose induzido pelo D9-THC, com alguns sujeitos apresentando redução (3), outros aumento (3) ou nenhuma mudança (2). Entretanto, todos os sujeitos apresentaram aumento (mais que 12% do basal) no metabolismo normalizado no cerebelo após a administração do D9-THC, que se correlacionou com a sensação subjetiva de intoxicação e com o nível plasmático desta substância. Esses efeitos metabólicos cerebelares decorrentes da administração do D9-THC são consistentes com a alta densidade de receptores canabinóides conhecidamente localizados nesta área.35

    Posteriormente, o mesmo grupo avaliou o metabolismo cerebral de glicose por meio de PET em usuários crônicos de cannabis e em controles saudáveis antes e durante a intoxicação aguda pela droga.36 Todos os sujeitos apresentaram aumentos significativos do metabolismo no córtex pré-frontal, frontal bilateral, temporal direito e cerebelo. O metabolismo, nesta última região, correlacionou-se com o sentimento subjetivo de intoxicação ? em concordância com o estudo anterior ?, porém, não se associou com a concentração plasmática do D9-THC. Os usuários crônicos demonstraram significantemente maiores aumentos no córtex pré-frontal, orbitofrontal e gânglios da base, enquanto que os controles demonstraram redução nestas duas últimas regiões. Os autores interpretaram que a ativação no córtex pré-frontal e nos gânglios da base induzida pelo D9-THC nos usuários regulares é similar àquela encontrada em usuários de cocaína, alcoólatras e em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). Assim, postulou-se que estas áreas poderiam estar relacionadas a mecanismos que levariam à perda do controle e à compulsão para auto-administrar a droga em indivíduos dependentes, possivelmente não específicos ou não relacionados unicamente ao uso de D9-THC.

    Mathew et al,37 usando [15O]H2O-PET, avaliaram o FSCr em sujeitos saudáveis antes e após infusão venosa de baixas e altas doses de D9-THC ou placebo, administradas de modo duplo-cego. Os autores verificaram que o D9-THC aumentou o FSCr especialmente nas regiões frontais bilateralmente, ínsula, giro do cíngulo e regiões sub-corticais, com mudanças mais marcantes no hemisfério direito. No grupo que recebeu dose mais alta de D9-THC, a maioria das regiões aumentou o FSCr após 30 e 60 minutos, enquanto que no grupo com menor dose, a maioria das regiões apresentou mudanças significativas somente após 60 minutos. Observou-se também um efeito antero-posterior em ambos os grupos que usaram D9-THC, refletindo mudança mínima no fluxo occipital e aumentos significativos no FS frontal. O sentimento subjetivo de intoxicação se correlacionou significativamente com o FSC global, de modo mais marcante no lobo frontal e no cíngulo anterior.

    Posteriormente, o mesmo grupo avaliou voluntários saudáveis que foram randomicamente designados para receber infusão de D9-THC (0,15 mg/min ou 0,25 mg/min) ou placebo.38 A exposição ao D9-THC aumentou significantemente o FSCr em regiões cerebelares e corticais, em vários, mas não em todos os sujeitos. Em concordância com estudos anteriores, prejuízo significativo na percepção do tempo foi observado nos voluntários que apresentaram redução no FSCr cerebelar. Esta observação é consistente com a noção de que o cerebelo está ligado a um sistema interno de percepção e de estimativa de tempo, funções comumente alteradas após o uso de cannabis.39

    A cannabis e o seu principal ingrediente ativo, D9-THC, são conhecidos por induzir um estado de despersonalização. Por isso, em um desenho muito parecido com o do estudo anterior, Mathew et al40 examinaram a relação entre a despersonalização induzida pelo D9-THC e a ativação cerebral regional. Eles mediram o FSCr por meio de [15O]H2O-PET em sujeitos randomicamente designados para receber uma infusão de D9-THC (0,15 mg/min ou 0,25 mg/min) ou placebo. A despersonalização induzida pelo D9-THC correlacionou-se positivamente com o aumento no FSCr na região frontal direita e no cíngulo anterior. Adicionalmente, ocorreu aumento significativo no FSC global após o D9-THC, especialmente no hemisfério direito, lobos frontais e cíngulo anterior.

    Mais recentemente, usando igual técnica de neuroimagem, o mesmo grupo avaliou o FSCr antes e depois de infusões das mesmas doses de D9-THC do estudo anterior.41 Índices fisiológicos, subjetivos de intoxicação e de FSCr foram medidos na linha de base e 30, 60, 90 e 120 minutos após infusão de D9-THC ou placebo. Consistentemente com os resultados de estudos prévios, foram observados aumentos significativos na perfusão global e na região frontal, ínsula e cíngulo anterior ? com maiores mudanças no hemisfério direito. Também reproduzindo achados anteriores, ocorreu aumento no FS cerebelar 30 e 60 minutos após a maior dose de D9-THC (0,25 mg/min). Do mesmo modo, a razão antero-posterior de FSC cortical aumentou em ambos os hemisférios. De modo interessante, a sensação subjetiva de intoxicação correlacionou-se com o FSC, o que não ocorreu com o nível plasmático de D9-THC. Este achado confirmou observações prévias de que as mudanças comportamentais induzidas pela droga e seus níveis plasmáticos não ocorrem paralelamente.42-43

    Como descrito anteriormente, a maioria dos trabalhos de neuroimagem funcional com cannabis usou a condição de "repouso", não controlada, para avaliar os efeitos do D9-THC no cérebro. Diferentemente, O'Leary et al44 mediram o FSCr usando [15O]H2O-PET em usuários ocasionais, antes e depois de fumar cannabis, e controlaram as atividades mentais dos sujeitos com uma tarefa de atenção auditiva. Em concordância com os estudos de PET em estado de "repouso",37-38,45 a exposição à cannabis aumentou o FSCr em várias regiões paralímbicas anteriores (p.ex., lobo frontal mesial e orbital, ínsula e pólos temporais), no cíngulo anterior e no cerebelo. Também foram observadas reduções no FSCr no córtex auditivo e em outras áreas cerebrais relacionadas ao desempenho da tarefa. As regiões cerebrais que demonstraram aumento no FSCr parecem mediar as alterações do humor e de intoxicação que são associadas ao uso da cannabis, enquanto que a redução do FSCr no córtex cerebral parece ser responsável pelas funções cognitivas prejudicadas pela intoxicação aguda.

    Este estudo foi, posteriormente, reproduzido pelo mesmo grupo, porém incluindo o uso de cigarro placebo e utilizando desenho duplo-cego.46 O uso da cannabis não alterou significantemente a média global do FSC, mas aumentou o FSCr no lobo frontal mesial e orbital, ínsula, pólos temporais, cíngulo anterior e cerebelo. Os aumentos do FSCr nas áreas anteriores do cérebro predominaram em regiões paralímbicas, que parecem estar relacionadas aos efeitos sobre o humor induzidos pela cannabis. Redução do FSCr foi observada nas regiões temporais auditivas, córtex visual e em áreas cerebrais relacionadas à atenção (lobo parietal, frontal e tálamo). Estas reduções no FSCr podem ser a base das alterações cognitivas e da percepção que ocorrem com a intoxicação aguda pela cannabis. Não ocorreu nenhuma mudança no núcleo accumbens ou em outra região cerebral relacionada ao sistema de recompensa, nem nos gânglios da base ou hipocampo, áreas que apresentam alta densidade de receptores canabinóides.

    Uma vez que a percepção e estimativa de tempo são comumente alteradas com o uso de cannabis, por meio de [15O]H2O-PET O'Leary et al47 recentemente avaliaram o FSCr em usuários ocasionais (12) e em usuários "pesados" (12) durante o desempenho em uma tarefa de estimativa de tempo, antes e depois de fumar cannabis e placebo. Os voluntários em ambos os grupos foram avaliados em duas ocasiões distintas ? separadas por um intervalo de pelo menos uma semana ? fumando um cigarro de cannabis em uma ocasião e um cigarro placebo na outra. Os autores verificaram que, em ambos os grupos, o uso da droga resultou em aumento significante do FSCr quando comparado às condições "pré-cannabis" ou placebo em diversas regiões. Estas incluíram o cíngulo anterior, lobos frontais (orbital e mesial), ínsula, pólos temporais e cerebelo.

    2. Efeitos crônicos

    1) SPECT

    Existem poucos estudos de neuroimagem que avaliaram os efeitos crônicos da cannabis no cérebro. Alguns estudos durante a exposição aguda, descritos acima, também avaliaram os efeitos cerebrais de longo prazo desta droga.

    No estudo inicial de Tunving et al,48 os autores observaram que os usuários regulares de cannabis apresentaram nível global de FSC significantemente menor (11%) do que os controles normais. Quatro dos usuários foram re-examinados após um período de desintoxicação de nove a 60 dias, e demonstraram aumento significativo (12%) do nível de FSC no seguimento. Essa redução global do FSC na fase anterior de desintoxicação parece ser conseqüência de disfunção do sistema nervoso central associada ao uso crônico da droga. Entretanto, uma importante limitação deste estudo foi o fato de que alguns sujeitos, antes do primeiro exame, estavam em uso de benzodiazepínicos - medicamentos que sabidamente diminuem o FSC. Além disso, todos os sujeitos foram voluntariamente admitidos na unidade de desintoxicação devido a problemas mentais associados ao abuso de cannabis (distúrbios do sono, ansiedade, irritabilidade e reações adversas devido à cannabis). Do mesmo modo, cinco dos usuários também faziam uso abusivo de anfetaminas.

    Contrastando com os resultados do estudo anterior, Mathew et al,49 usando um protocolo similar, não verificaram diferenças no FSC entre os usuários regulares e sujeitos que nunca haviam usado cannabis. Uma possível explicação para os achados conflitantes é que os sujeitos deste estudo não eram usuários crônicos "pesados" como os sujeitos incluídos no estudo de Tunving et al,48 e não apresentavam prejuízos decorrentes do uso da droga. Entretanto, após re-analisarem os dados, os autores relataram posteriormente que havia tendência para menores valores do FSC nos usuários quando comparados aos controles.29 Adicionalmente, no estudo sobre os efeitos agudos da cannabis mencionado no tópico anterior, observou-se que os usuários regulares apresentaram menor FSC basal do que os sujeitos controle.31

    Amen, Waugh50 avaliaram pacientes com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade que eram usuários crônicos de cannabis, comparados a sujeitos não usuários que apresentavam o mesmo transtorno. Os autores verificaram menor perfusão no córtex pré-frontal em ambos os grupos. Entretanto, verificou-se também marcante hipoperfusão em regiões do lobo temporal bilateralmente no grupo de usuários crônicos.

    Mais recentemente, Lundqvist et al51 notaram menor FSC em ambos os hemisférios de usuários crônicos de cannabis quando comparados aos controles. De modo consistente com os achados de Mathew et al,31 os autores também encontraram valores significantemente menores de FSCr nas áreas pré-frontal direita, frontal superior e central. No mesmo sentido de estudos que utilizaram avaliação neuropsicológica,52-53 os resultados sugeriram que o funcionamento frontal é afetado pelo uso crônico de cannabis.

    2) PET

    No estudo de Volkow et al36 descrito anteriormente, os usuários regulares de cannabis apresentaram menor atividade metabólica cerebelar do que os controles normais, o que foi atribuído a mudanças nos receptores canabinóides ocasionadas pelo uso crônico da droga.

    Por meio de [15O]H2O-PET em um paradigma em estado de "repouso", Block et al23 notaram que usuários regulares de cannabis apresentaram menor FSCr, em relação aos controles, no cerebelo posterior, vérmis e córtex pré-frontal ventral bilateralmente. Os autores sugeriram que qualquer efeito do uso freqüente de maconha sobre a cognição deve ser parcialmente mediado pelos efeitos diretos ou indiretos da hipoatividade cerebelar. Como uma extensão deste trabalho, Wilson et al,24 no estudo de RM anteriormente descrito, também verificaram que o FSC médio dos sujeitos que começaram a usar marijuana antes dos 17 anos de idade foi significantemente maior do que o dos que começaram depois.

    Block et al,54 por meio de um paradigma cognitivo relacionado à memória, verificaram que os usuários crônicos de cannabis apresentaram menor ativação em áreas pré-frontais e ausência de lateralização da atividade do hipocampo. Do mesmo modo, foram observados aumentos de fluxo sanguíneo em regiões do cerebelo e em outras áreas também relacionadas à memória. Os usuários crônicos diferiram principalmente na atividade cerebral relacionada à memória episódica de codificação. Estes achados indicaram alteração do funcionamento cerebral em áreas relacionadas à memória nos usuários de maconha.

    Mais recentemente, Eldreth et al,55 por meio de [15O]H2O-PET e de uma versão modificada do teste Stroop, avaliaram a atividade cerebral de 11 usuários crônicos regulares de cannabis abstinentes por 25 dias que foram comparados ao mesmo número de não-usuários. Apesar de não terem sido observadas diferenças de desempenho entre os dois grupos na tarefa empregada, os usuários demonstraram hiperatividade cerebral no hipocampo bilateralmente e hipoatividade no cíngulo anterior (CA) esquerdo e no córtex pré-frontal lateral esquerdo (CPLE). Uma vez que o hipocampo geralmente não é ativado durante a realização do teste Stroop, os autores especularam que os usuários regulares podem estar utilizando esta região para compensar a menor atividade no CA e no CPLE, regiões que normalmente são relatadas como específicas para esta tarefa.



    Ressonância magnética funcional (RMf)

    O desenvolvimento da tecnologia de ressonância magnética funcional (RMf) é um dos avanços recentes de maior impacto na área de neuroimagem funcional. A pesquisa nessa área é muito diversificada, incluindo estudos em diferentes campos do conhecimento como fenomenologia, epidemiologia, genética e neuropsicologia, entre outros. O uso da RMf na pesquisa em psiquiatria é um bom exemplo de como esse avanço tornou possível a investigação de aspectos complexos das doenças mentais e dos transtornos relacionados a substâncias, como na dependência de cocaína e do álcool. Apesar disto, apenas três estudos recentemente publicados utilizaram esta importante técnica de imagem para investigar os efeitos da cannabis no funcionamento cerebral.

    Kanayama et al56 avaliaram por meio de RMf o funcionamento cerebral de 12 usuários regulares "pesados" de cannabis, enquanto eles desempenhavam uma tarefa de memória operacional de espaço. Diversos estudos neuropsicológicos têm demonstrado prejuízo na memória operacional entre recentes usuários "pesados" de cannabis. Os sujeitos foram avaliados 6-36 h após o último uso, e as imagens foram comparadas às de dez controles sem história de uso recente ou diagnóstico de abuso ou dependência de maconha. Os usuários exibiram ativação aumentada em regiões cerebrais tipicamente associadas a tarefas de memória operativa ? como o córtex pré-frontal e cíngulo anterior. Outras regiões normalmente não ativadas em tarefas de memória operativa ? como regiões dos gânglios da base ? também foram observadas no grupo de usuários. A ativação cerebral demonstrou pouca ou nenhuma correlação com os níveis urinários de canabinóides no momento da aquisição das imagens.

    A técnica de RMf foi usada para investigar os efeitos da exposição pré-natal à cannabis sobre uma tarefa que implica em inibição de resposta.57 Os sujeitos foram recrutados do Ottawa Prenatal Prospective Study, que obteve informações de cada participante ao longo de 20 anos, incluindo exposição à droga (pré-natal, passada e atual), desempenho cognitivo e comportamental. Trinta e um sujeitos (entre 18 e 22 anos) realizaram uma tarefa de atenção (Go/No Go) com o desenho em bloco, enquanto a atividade neural era avaliada por meio de RMf. Dezesseis destes participantes haviam sido expostos à cannabis durante o período pré-natal e foram comparados aos 15 sujeitos não expostos à droga. Definiu-se como exposição pré-natal o uso regular de cigarros de cannabis ao longo de toda a gravidez (variação de 0,33-53 cigarros de maconha/semana). A quantidade de exposição à droga foi usada como uma variável contínua para cada participante na análise das imagens. Observou-se que, com a exposição pré-natal à maconha, ocorreu aumento significativo na atividade neural no córtex pré-frontal bilateral e córtex pré-motor direito durante a resposta inibitória. Também se evidenciou atenuação da atividade no cerebelo esquerdo com maior exposição pré-natal à cannabis. Assim, os autores sugeriram que a exposição pré-natal à cannabis durante a gestação tem um impacto na atividade cerebral em regiões que estão relacionadas ao sistema responsável para a inibição de resposta e ? mais importante ? que duram pelo menos até o início da vida adulta.

    Jacobsen et al,58 em um estudo-piloto, usaram RMf para avaliar o funcionamento cerebral de sete adolescentes usuários regulares de cannabis e de tabaco. Os sujeitos foram comparados com dois grupos de adolescentes não-usuários (um de tabagistas e outro de não-tabagistas) com sete sujeitos cada. Todos os sujeitos estavam livres de canabinóides detectáveis na urina por pelo menos quatro semanas. A atividade neural foi avaliada enquanto os sujeitos realizavam tarefas de memória operativa (1- and 2-back) e de atenção seletiva (binaural e dichotic stimulus presentation). Devido à pequena amostra e considerando que o D9-THC é capaz de modular o funcionamento do hipocampo, as análises foram restritas a esta estrutura cerebral. Os autores verificaram que, diferentemente dos outros dois grupos, não ocorreu redução da ativação do hipocampo direito nos adolescentes usuários regulares de cannabis ao realizarem as tarefas de memória operativa.



    Canabidiol e SPECT

    Além do D9-THC, outros componentes da planta podem influenciar sua atividade farmacológica. Um deles é o canabidiol (CBD), que constitui até 40% dos extratos da planta,59 é desprovido dos efeitos psicológicos típicos da cannabis em humanos,60 mas pode antagonizar os efeitos do D9-THC. Este antagonismo poderia dever-se a efeitos próprios do CBD e opostos ao D9-THC, entre eles o efeito ansiolítico, observando-se, ainda, algumas indicações preliminares no sentido de um efeito antipsicótico do CBD.61

    Dessa forma, o FSCr foi medido em repouso usando 99mTc-ECD SPECT em 10 voluntários randomicamente divididos em dois grupos de cinco sujeitos.62 Cada voluntário foi estudado em duas ocasiões, separadas em uma semana. Na primeira sessão, os sujeitos receberam uma dose oral de CBD (400 mg) ou placebo, em um procedimento duplo-cego. Imagens de SPECT foram adquiridas 90 minutos após a ingestão da droga. Na segunda sessão, o mesmo procedimento foi realizado usando a substância que não foi administrada na sessão anterior. O CBD reduziu significantemente a ansiedade subjetiva e aumentou a sedação mental, enquanto que o placebo não produziu mudanças significativas. A inspeção de áreas cerebrais, onde os efeitos ansiolíticos foram previstos a priori, revelaram dois agrupamentos com redução significativa da captação do traçador na condição CBD em relação ao placebo. Estes incluíram: um foco medial temporal abrangendo o complexo amídala-hipocampal esquerdo, extendendo-se até o hipotálamo; e um segundo agrupamento no giro do cíngulo posterior esquerdo. Foi também encontrado um agrupamento de maior atividade com o CBD em comparação ao placebo no giro parahipocampal esquerdo . Estes resultados sugeriram novamente que o CBD apresenta propriedades ansiolíticas e que estes efeitos são mediados por uma ação em áreas cerebrais límbicas e paralímbicas.







    Estudos neuroquímicos

    Contrastando com os vários trabalhos com animais de laboratório, apenas um estudo de caso foi realizado por meio de neuroimagem com mapeamento de neuroreceptores em humanos.63 Foi avaliado um paciente com esquizofrenia, de 38 anos, livre de medicação, que participava de um estudo examinando alterações na função dopaminérgica na esquizofrenia com o marcador [123I-IBZM] (um radiotraçador para mapeamento de receptores dopaminérgicos do subtipo D2) por meio de SPECT. O paciente fumou cannabis secretamente durante uma pausa ao longo do curso de uma das sessões de aquisição de imagem. Após fumar a droga, ocorreu um efeito tranqüilizador imediato no paciente, seguido por piora dos sintomas psicóticos poucas horas depois. A comparação entre os dois conjuntos de imagens, obtidos antes e imediatamente após o paciente fumar cannabis, indicou uma diminuição de 20% na razão de ligação de dopamina no receptor D2 no estriado, sugerindo aumento na atividade dopaminérgica. Este efeito induzido pela cannabis havia sido notado anteriormente em experimentos com animais.4-5,64 Esta observação oferece uma explicação plausível para os efeitos psicotogênicos da cannabis em sujeitos vulneráveis e sugere uma interação entre os sistemas canabinóide e dopaminérgico.



    Discussão

    Apesar da alta prevalência de uso de cannabis, das suas potenciais propriedades terapêuticas e do atual desconhecimento de seus substratos neurais, relativamente poucos estudos de neuroimagem até hoje avaliaram os efeitos da cannabis no cérebro humano. A escassez de pesquisas examinando se o uso freqüente de maconha afeta o cérebro humano é especialmente surpreendente se for considerada a intensidade dos debates atuais questionando se esta droga é capaz de produzir prejuízo cognitivo65 ou induzir transtornos psiquiátricos66 persistentes após a interrupção de seu uso.

    Os resultados dos estudos que avaliaram o impacto do uso crônico da cannabis sobre a morfologia cerebral são inconclusivos ou contrastantes, devido ao número reduzido de trabalhos, com amostras de tamanho modesto. Isto fica evidente quando esta literatura é comparada aos estudos com outras drogas de abuso, lícitas ? como o álcool ? ou ilícitas, com prevalência de consumo bem inferior ao da cannabis ? como a cocaína. Esta discrepância fica mais evidente ainda no confronto com o grande número de trabalhos realizados com sujeitos portadores de vários transtornos psiquiátricos, como no caso da esquizofrenia.67 Nota-se também a ausência completa de estudos utilizando a importante técnica de espectroscopia por RM (ERM).

    Uma outra importante observação foi a de que nem todos os artigos originais definem os critérios de padrão de uso da droga ("usuário crônico", "usuário pesado", "usuário ocasional"). Do mesmo modo, quando isso ocorre, os critérios são variáveis (tempo de uso e quantidade), o que dificulta a generalização e limita a comparabilidade dos resultados entre os diferentes estudos.

    A maioria dos estudos iniciais de neuroimagem funcional usou metodologias (PET e SPET) que apresentam limitações relativas em termos de resolução temporal e espacial, sendo que a maior parte dos trabalhos examinou a atividade durante o estado de "repouso", tornando difícil associar a atividade com processos cognitivos ou emocionais específicos. Apenas três estudos mais recentemente publicados incluíram a RMf, que permite obter melhor resolução temporal e espacial, além de maior poder estatístico. Por meio desta técnica, ao invés de estudar os sujeitos em estado de "repouso", os efeitos modulatórios de drogas na ativação podem ser examinados durante tarefas cognitivas que envolvem processos que conhecidamente são afetados pelo uso da mesma. Esta modalidade de neuroimagem parece ser particularmente promissora, tanto para elucidar as sutilezas dos efeitos centrais em usuários crônicos de cannabis, como os efeitos agudos do D9-THC e de outros canabinóides como o CBD.

    Somente um relato de caso com mapeamento de neuroreceptores foi realizado em humanos. Uma vez que existem muitas evidências em animais sugerindo que a psicose induzida pela cannabis é mediada pela hiperatividade dopaminérgica, esta técnica pode ser especialmente promissora para avaliar esta questão. Do mesmo modo, este método também pode ser útil para pesquisar os receptores canabinóides no homem, in vivo. Em babuínos, entretanto, os estudos que tentaram investigar com PET os receptores canabinóides cerebrais in vivo por meio de D9-THC marcado não obtiveram sucesso, devido à alta lipossolubilidade da droga. Esta também foi uma limitação para D8-THC ? um análogo do D9-THC ?, que foi marcado com 18F.68 Uma alternativa promissora poderia ser o uso de antagonistas do D9-THC com alta afinidade pelos receptores.69



    Conclusão

    Futuros estudos usando técnicas de neuroimagem poderão ajudar no entendimento das bases neurocognitivas dos efeitos agudos e crônicos da cannabis e dos canabinóides. Estudos de neuroimagem com melhores desenhos experimentais e combinados com avaliação cognitiva podem ser elucidativos neste aspecto. Possíveis aplicações clínicas poderão ser, por exemplo, para detectar sujeitos com vulnerabilidade a complicações do uso da cannabis ou para verificar a eficácia dos tratamentos da abstinência e da dependência em normalizar a função cerebral. Todas estas informações poderão aumentar o nosso conhecimento sobre os efeitos psicológicos da cannabis e contribuir para o atual debate a respeito de seu papel como fator de risco para o desenvolvimento de transtornos psicóticos e de déficits cognitivos irreversíveis.



    Agradecimentos

    Agradecemos à Dra. Grizelda G. Garrido pela elaboração da Figura.



    Referências

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    Re: Artigos científicos sobre a Cannabis

    Maconha: qual a amplitude de seus prejuízos?



    Cannabis: how far is it harmful?





    A maconha é a droga ilícita mais usada em todo o mundo. O uso da maconha geralmente é intermitente e limitado; no entanto, estima-se que 10% dos que experimentaram maconha tornam-se usuários diários e 20 a 30% a consomem semanalmente. Dados da Austrália mostram que os indivíduos têm iniciado o uso bem mais cedo e a concentração de delta9-tetrahidrocanabinol (THC, principal substância psicoativa presente na maconha) está 30% maior do que há 20 anos atrás.1-2 Alguns autores sugerem que damos menos atenção aos danos causados pela maconha por seus efeitos nocivos não serem tão óbvios como o de outras drogas.1 No entanto, nos últimos anos, começou-se a investir em pesquisas buscando avaliar a amplitude dos efeitos do uso desta droga. Este tema é particularmente importante para profissionais de saúde mental, pois os maiores prejuízos relacionados ao uso da maconha são os transtornos mentais que acabam sendo relacionados com o consumo.

    Uma conferência internacional intitulada "Cannabis e Saúde Mental", em dezembro de 2004, no Instituto de Psiquiatria da Universidade de Londres, abordou dois aspectos opostos relacionados à maconha e saúde mental: 1) as conseqüências do uso recreacional, abuso e dependência da maconha; 2) o uso terapêutico dos derivados da maconha (canabinóides). Neste editorial, trataremos dos estudos relacionados ao impacto do uso de maconha. A partir de estudos com o THC, Mechoulam et al descobriram o sistema endocanabinóide humano. Receptores cerebrais (CB1) e neuromoduladores (ex: anandamida) têm um papel importante na fisiologia cerebral regulando diversos sistemas neurotransmissores, tais como: dopaminérgico, serotonérgico, colinérgico, glutamatérgico e gabaérgico. Estudos com animais mostram que o uso crônico de THC determina um desbalanço no sistema endocanabinóide e, por conseqüência, alterações nos diversos sistemas neurotransmissores.

    A maconha é a droga ilícita mais usada por grávidas e estudos com animais e fetos humanos abortados evidenciam efeitos deletérios cerebrais devido à exposição intra-uterina à maconha que podem determinar alterações na vida adulta, inclusive na predisposição para o consumo da droga.3 Vários estudos mostram que a maconha pode produzir alterações cognitivas; usuários crônicos apresentam déficits em várias áreas, incluindo aprendizado verbal, memória de curto prazo, atenção e funções executivas.1-2 O impacto cognitivo é maior quanto mais precoce e maior a duração do uso. Ainda não está claro se as alterações cognitivas melhoram com a abstinência prolongada e estudos maiores investigando a irreversibilidade dos déficits neuropsicológicos associados ao uso prolongado desta substância são necessários.

    Uma série de estudos tem se concentrado num tema muito em voga atualmente, a relação entre uso de maconha e psicose.2,4 Verdoux et al estudaram populações de estudantes e constataram que a maconha é um fator de risco para experiências psicóticas na vida diária. Uma meta-análise realizada recentemente mostrou que a maconha duplica o risco de psicose e contribui para 8 a 13% dos casos de psicose na população.2 Mary Cannon et al analisaram dados de um estudo de coorte populacional realizado na Nova Zelândia2 e mostraram que a maconha estava associada à emergência de psicose em uma minoria de usuários portadores de uma variação alélica do gene da enzima COMT (catechol-O-methyltransferase). Estes achados evidenciam a interação entre predisposição genética e a exposição ambiental à maconha no desenvolvimento dos quadros psiquiátricos, já que os indivíduos portadores de genes relacionados com a esquizofrenia têm uma chance muito maior de desenvolver a doença quando usam maconha do que os que não têm o gene.

    A maconha determina alterações cerebrais mais sutis do que o álcool, cocaína ou heroína. O artigo de Crippa et al,5 neste fascículo, faz uma revisão dos principais achados em relação ao impacto do uso da maconha no cérebro, ou seja, os efeitos neurotóxicos residuais. Poucos estudos examinaram esta questão com metodologia adequada, mas os autores mostram como os avanços das técnicas de neuroimagem estrutural e funcional se prestam para investigação dos efeitos da maconha e seus derivados no cérebro. O artigo sugere novos caminhos para investigação de alterações cerebrais sutis, tais como estudos com desenhos adequados combinando diferentes técnicas de neroimagem e avaliações cognitivas.

    Atualmente, está claro que a maconha é mais prejudicial quanto mais cedo se começa, quanto mais anos se usa e se houver exposição intra-uterina. A maconha não é condição necessária ou suficiente para a ocorrência de quadros psicóticos, mas é um componente causal que interage com outros componentes causais, tais como genótipo, condições ambientais e de neurodesenvolvimento. Apesar das alterações cerebrais relacionadas ao uso da maconha serem mais sutis que as alterações determinadas por outras drogas, não significa que elas não existam e não sejam relevantes. Com o avanço das técnicas exploratórias do cérebro humano vemos um caminho a seguir. Acreditamos que a combinação de diversas abordagens que permitam avaliar os indivíduos sob diferentes aspectos, tais como clínica, psicossocial, terapêutica, neuropsicológica, neuroimagem (estrutural, funcional e molecular) e genética, poderemos ter dados mais precisos sobre as conseqüências do uso da maconha.

    A maconha sempre foi uma planta polêmica e continua sendo, pois além de ser uma droga de abuso que pode causar prejuízos,1-4 ela contém uma série de substâncias com propriedades terapêuticas comprovadas e potenciais. Informações científicas coerentes que favoreçam o esclarecimento destes dois aspectos diametralmente opostos da maconha podem facilitar imensamente as discussões sobre o uso da maconha e seus componentes na nossa sociedade.



    Flavia S Jungerman e Ronaldo Laranjeira
    Uniad ? Unidade de Pesquisa em Álcool e Drogas,
    Departamento de Psiquiatria,
    Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

    Rodrigo A Bressan

    LiNC ? Laboratório Interdisciplinar de Neuroimagem e Cognição, Departamento de Psiquiatria,
    Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)



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    Re: Artigos científicos sobre a Cannabis

    Ciências & Cognição - Ano 03, Vol.08, julho/2006 - ISSN 1806-5821 © Instituto de Ciências Cognitivas (ICC) Submetido em 23/03/06 | Revisado em 28/07/06 | Aceito em 29/07/06 | Publicado on line em 15/08/06- download da versão em pdf

    Classificação: Revisão.

    Como citar este artigo: Rigoni, M.; Oliveira, M; e Andretta, I. (2006). Conseqüências neuropsicológicas do uso da maconha em adolescentes e adultos jovens: uma revisão da literatura científica recente. Ciências & Cognição; Ano 03, Vol 08. Disponível em www.cienciasecognicao.org


    Conseqüências neuropsicológicas do uso da maconha em adolescentes e adultos jovens
    Neuropsychological consequences of cannabis use in adolescents and young adults
    Maisa dos Santos Rigoni, Margareth da Silva Oliveira " e Ilana Andretta
    Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil

    Resumo
    O interesse de pesquisas relacionadas ao consumo de Maconha tem aumentado, indicando que é a droga ilícita mais usada no Brasil entre estudantes. O uso crônico da maconha pode levar a déficits cognitivos. Neste artigo, realizou-se uma revisão de estudos sobre conseqüências neuropsicológicas do uso de maconha em adolescentes e adultos jovens, através de buscas em bases de dados PsycInfo e Pro Quest, entre 2000 e 2005, com as palavras-chave drugs, cannabis, adolescence, young people, teenager, evaluation cognitive, assessment cognitive and cognitive functions . Também foram consultados os acervos da Biblioteca Central da PUCRS e o site SCIELO. Encontraram-se poucos artigos sobre esta temática, e a maioria sugere alterações significativas no funcionamento cerebral e neuropsicológico em usuários graves de maconha que afetam funções associadas direta ou indiretamente ao Córtex Pré-frontal, como atenção, memória, funções executivas e funções psicomotoras. © Ciências & Cognição 2006; Vol. 08.

    Palavras-Chave: adolescência; maconha; funções cognitivas.

    Abstract
    The interest in researches related to cannabis use has been increasing, indicating that this is the most used illicit drug among students in Brazil . The chronic use of cannabis may lead to cognitive losses. This article reviewed studies about neuropsychological consequences of cannabis use among adolescents and young adults, making use of data basis PsicInfo and Pro Quest between 2000 and 2005, using the following key words for the search: drugs, cannabis, adolescence, young people, teenager, cognitive evaluation, cognitive assessment and cognitive functions. The main library of PUCRS and the site SCIELO were also used. There are few articles about this theme, and most of them suggest significant changes in brain functioning as well as neuropsychological functioning in heavy cannabis users, affecting functions associated directly or indirectly to the prefrontal cortex, such as attention, memory, executive and psychomotor functions. © Ciências & Cognição 2006; Vol. 08: xxx-xxx.

    Key Words : adolescence; cannabis; cognitive functions.



    Índice

    1. Introdução


    2. Método


    3. Resultados


    3.1. Neuropsicologia e abuso de drogas


    3.2 Efeitos do uso da Maconha


    3.3. Efeitos Neuropsicológicos do uso da Maconha


    4. Discussão dos resultados


    5. Considerações Finais


    6. Referências Bibliográficas



    1. Introdução
    Os estudos referentes ao uso da maconha vêm aumentando de forma progressiva, como descritos na literatura internacional com estudos de Bolla, Brown, Eldreth, Tate e Cadet (2002); Budney Hughes, Moore e Novy (2001); Hall e Solowij (1998); Pope, Gruber e Yurgelun-Todd (1995); Pope e Yurgelun-Todd (1996); Pope, Gruber, Hudson, Huestis e Yurgelun-Todd (2001); Pope e colaboradores (2003); e, Solowij e colaboradores (2002) . A relevância desta temática se justifica pelo aumento do uso de maconha em todo o mundo, citando como exemplo os Estados Unidos da América (EUA), onde houve um aumento importante de usuários dependentes que fazem uso nocivo de maconha quando compara-se dois diferentes períodos: entre os anos de 1991-1992 e 2001-2002 (30,2% e 35,6%, respectivamente), assim como ocorreu um aumento no teor de tetrahidrocannabinol (THC), elemento psicoativo da maconha, na amostra de maconha consumida entre os anos 2001-2002 (5,11%) quando comparada a amostras consumidas entre 1991-1992 (3,01% de THC) (Associação Brasileira de Psiquiatria, 2005).

    Identificamos pesquisas nacionais que também estudam temas relacionados ao consumo de maconha, como as desenvolvidas por Crippa e colaboradores (2005); Laranjeira, Jungerman e Dunn (1998); e, Lemos e Zaleski (2004). Estes pesquisadores têm investigado os efeitos e as repercussões neuropsicológicas relacionadas ao consumo de maconha.

    A ABEAD (Associação Brasileira de Estudos do Álcool e Outras Drogas, 2005) relata que o interesse de pesquisas relacionadas ao consumo de maconha tem aumentado em função de: um maior número de pessoas ter utilizado esta droga, de o uso inicial ter ocorrido mais cedo, e de a concentração de THC ter aumentado. Aumentam também os estudos que discutem os efeitos adversos agudos e crônicos da maconha.

    Segundo pesquisa realizada com alunos do Ensino Médio e Fundamental, da rede pública de ensino, pelo Centro Brasileiro de Informações sobre Drogas Psicotrópicas ? CEBRID (1997) a maconha é a droga ilícita mais usada no Brasil. No levantamento de 1997, as capitais que apresentaram maior consumo foram Curitiba (11,9%) e Porto Alegre (14,4%). Constatou-se que 7,6% dos estudantes relataram já ter experimentado maconha uma vez na vida. No estudo realizado por Saibro e Ramos (2003), com 1586 estudantes, em 14 escolas públicas e privadas do ensino médio e fundamental de Porto Alegre, verificou-se que o uso de maconha teve seu pico de experimentação na faixa etária dos 14 aos 16 anos (72,5%), sendo a prevalência de uso na vida (uso experimental) de 21% nesta população.

    Além de observarem que o consumo de maconha tem aumentado entre os adolescentes, alguns estudos abordam os prejuízos acarretados ao longo do tempo, devido a este uso.

    Há evidências de que o uso prolongado de maconha é capaz de causar prejuízos cognitivos relacionados à organização e integração de informações complexas, envolvendo vários mecanismos de processo de atenção e memória (Ribeiro e Marques, 2002). As alterações neuropsicológicas relevantes identificadas em usuários crônicos desta substância são déficits em tarefas psicomotoras, atenção e memória de curto prazo (Pope et al ., 1995). Após períodos breves de tempo de uso desta substância, em alguns casos, são detectadas dificuldades de aprendizagem em função de prejuízos na memória de curto prazo. Também prejuízos da atenção podem ser detectados a partir de fenômenos tais como aumento da vulnerabilidade à distração, afrouxamento das associações, intrusão de erros em teste de memória, inabilidade em rejeitar informações irrelevantes e piora da atenção seletiva. Tais prejuízos parecem estar relacionados ao tempo de uso, mas não a freqüência do consumo de maconha (Pope e Yurgelun-Todd, 1996).

    Diante do exposto, faz-se necessário estudos que possam clarificar os efeitos neuropsicológicos do uso da maconha devido ao crescente aumento do consumo desta substância na adolescência e suas conseqüências adversas na vida deste adolescente. A Associação Brasileira de Psiquiatria (2005) lembra que a adolescência é um momento da vida de maior vulnerabilidade e que pode favorecer a experimentação e a manutenção do uso de maconha: fatores, como, por exemplo, o baixo rendimento escolar, uso de outras substâncias psicoativas como álcool e o tabaco, por parte do próprio adolescente ou de amigos seus, delinqüência, e desestrutura familiar contribuem para a manutenção do comportamento do uso de substâncias.

    Este artigo buscou realizar uma revisão bibliográfica de estudos sobre as conseqüências e os efeitos neuropsicológicos associados ao uso de maconha em adolescentes e adultos jovens.

    2. Metodologia
    Trata-se de um estudo de revisão bibliográfica por meio de buscas em bases de dados PsycInfo e ProQuest, entre 2000 e 2004, com as palavras-chave drugs, cannabis, adolescence, young people, teenager, evaluation cognitive, assessment cognitive and cognitive functions . Na procura de artigos de revistas não indexadas foram consultados os acervos da Biblioteca Central da PUCRS e o site SCIELO. Também foram consultados alguns estudos de anos anteriores e de 2005 que se mostraram relevantes.

    3. Resultados
    Na busca às bases de dados, foram encontrados 101 estudos, mas poucos se referiam a temática proposta por este artigo. Apesar de poucos estudos encontrados abordarem as conseqüências neuropsicológicas do uso de maconha em adolescentes e adultos jovens, alguns realizaram pesquisas relevantes que são expostas a seguir. Estes dados encontrados nos levam a pensar que mais pesquisas envolvendo este assunto necessitam ser realizadas, principalmente estudos com adolescentes.

    3.1. Neuropsicologia e abuso de drogas
    De acordo com a Psicologia Clássica, o abuso de substâncias pode ser explicado pela tendência do ser humano a repetir condutas que produzem prazer e evitam o desprazer. As drogas atuam em zonas do cérebro associadas às emoções positivas e que estimulam condutas incentivadoras. Atualmente, sabe-se que os mecanismos de recompensa produzidos pelas drogas no cérebro envolvem, de maneira relevante, ao menos seis sistemas neurotransmissores (dopamina, serotonina, acetilcolina, glutamato, GABA e diversos peptídeos) e seis áreas cerebrais (sistema mesolímbico, núcleo pálido ventral, hipocampo, hipotálamo, amígdala e núcleo pendúlo-pontino-tegmental) (Ustárroz et al. , 2003).

    O funcionamento neuronal pode ser alterado pelo uso de qualquer droga com conseqüente modificação do desempenho das funções cerebrais, tais como todo o processo do pensamento normal, sensopercepção, atenção, concentração, memória, sentimentos, emoções, coordenação motora, nível intelectual, entre outras (Mattos, Alfano e Araújo, 2004).

    Do ponto de vista médico, as drogas de abuso ou uso recreacional são classificadas conforme sua forma de agir no cérebro, podendo ser divididas entre as depressoras ou estimulantes da atividade cerebral e as alucinógenas. Inicialmente, as drogas produzem uma sensação agradável de bem-estar devido a sua ação direta ou indireta sobre a via neuronal cerebral dopaminérgica mesolímbica, ou via do reforço, da gratificação ou do prazer, responsável pela nossa capacidade de sentir prazer e/ou satisfação em diferentes situações. Encontramos, na classificação de drogas alucinógenas, a cannabis, ou maconha, mescalina, ayhuasca, psilocibina, LSD, ecstasy, club drugs, triexfenidila e ketamina. Essas drogas perturbam o funcionamento do sistema nervoso central sem deprimir ou estimular as funções cerebrais. Alteram as percepções sensoriais, no pensamento e nos sentimentos, causando experiências alucinatórias vívidas (Lemos e Zaleski, 2004).

    3.2. Efeitos do uso da maconha
    No Brasil, maconha é o nome popular dado à planta de nome científico Cannabis sativa ; ela pode ser preparada de diferentes formas; o que varia em seu preparo é o conteúdo do ingrediente ativo, o tetrahidrocannabinol (THC), droga psicoativa que afeta a mente e o corpo (Longenecker, 1998).

    Estudos apontam a existência de um sistema neurotransmissor canabinóide endógeno, que modula outros sistemas de neurotransmissão, entre eles o dopaminérgico (Lemos e Zaleski, 2004). Há numerosos receptores de THC no sistema nervoso central, principalmente no cerebelo, núcleos da base e hipocampo, que atuam sobre o equilíbrio, os movimentos e a memória. A partir da descoberta de receptores de THC, passou-se a pesquisar um composto natural que agisse normalmente sobre eles; assim, recentemente se identificou a anandamida, que é um composto que interage com estes receptores (Longenecker, 1998).

    Alguns autores classificam a maconha como uma droga alucinógena (Laranjeira et al ., 1998; Lemos e Zaleski, 2004), mas Schuckit (1991) ressalta que, embora a maconha seja algumas vezes classificada desta forma, nas doses mais frequentemente usadas, os efeitos preponderantes são a euforia e uma alteração no nível de consciência sem alucinações francas. Os efeitos do THC são no cérebro, coração ou aparelho cardiovascular e pulmões. A maioria destas alterações ocorre de maneira aguda e parecem ser reversíveis. Os usuários tendem a desenvolver problemas com a memória recente e podem apresentar um prejuízo da capacidade de desempenhar tarefas com etapas múltiplas.

    Os efeitos prazerosos da maconha são: sensação de relaxamento, os cinco sentidos ficam mais aguçados, qualquer coisa torna-se divertida, euforia e aumento de prazer sexual. Já os efeitos que causam desprazer são: ansiedade, pânico, paranóia, diminuição das habilidades mentais especialmente da atenção e memória, diminuição da capacidade motora e aumento do risco de ocorrerem sintomas psicóticos (Laranjeira et al ., 1998).

    O uso crônico da maconha provoca déficits de aprendizagem e memória, diminuição progressiva da motivação (isto é, apatia e improdutividade, o que caracteriza a "síndrome amotivacional"), piora de distúrbios preexistentes, bronquites e infertilidade (reduz a quantidade de testosterona). No caso de adolescentes, o déficit cognitivo está relacionado a dificuldades na aprendizagem e repetência escolar (Lemos e Zaleski, 2004).

    A síndrome amotivacional está associada a um estado de passividade e indiferença, caracterizado por disfunção generalizada das capacidades cognitivas, interpessoais e sociais, devido ao consumo de THC (princípio ativo da maconha) que mesmo quando interrompido, os efeitos persistem durante anos. Para a Organização Mundial de Saúde esta síndrome está associada aos efeitos diretos da intoxicação crônica por THC (Gallego, 2002).

    O uso crônico da maconha também provoca náusea e fadiga crônica, letargia, dor de cabeça, de garganta crônica, irritabilidade, congestão nasal, piora da asma, infecções freqüentes nos pulmões, diminuição da coordenação motora, alteração na memória e atenção, alteração da capacidade visual e do pensamento abstrato, problemas menstruais, impotência, diminuição da libido e da satisfação sexual, depressão e ansiedade, labilidade e irritabilidade, ataques de pânico, tentativas de suicídio, isolamento social, afastamento do lazer e outras atividade sociais (Laranjeira et al ., 1998).

    Em um estudo controlado, com 12 pacientes ambulatoriais, na faixa etária de 18 a 50 anos, examinou-se a confiabilidade e especificidade dos efeitos da abstinência que ocorrem quando usuários diários de maconha param de fumar de forma abrupta. Avaliaram-se os mesmos, em 16 dias consecutivos, durante os quais eles fumaram como sempre (do 1º ao 5º dia ? fase 1), ficaram abstinentes de maconha (do 6º ao 8º dia- fase 2), voltaram a fumar (do 9º ao 13º dia- fase 3) e novamente se abstiveram do uso (do 14º ao 16º dia ? fase 4). Observou-se que estes sujeitos apresentavam aumento significativo de desconforto nas fases de abstinência e voltavam ao normal quando retomavam o uso. Fissura, diminuição do apetite, dificuldades de dormir e perda de peso mudaram nas fases de consumo e abstinência. Além disso, aspectos relacionados à agressividade, raiva, irritabilidade, inquietação e sonhos estranhos aumentaram significativamente durante a primeira fase de abstinência (Budney et al ., 2001). Neste mesmo estudo , familiares confirmaram os relatos dos pacientes, e foi possível validar muitos efeitos específicos da abstinência de maconha em usuários graves, bem como foi demonstrado que estes dados são confiáveis e clinicamente significativos. Constatou-se, também, que estes efeitos da abstinência de maconha parecem semelhantes, em tipo e magnitude, àqueles observados em estudos de abstinência de nicotina (Budney et al ., 2001).

    3.3. Efeitos neuropsicológicos do uso da maconha
    A maconha pode causar déficits na memória, atenção e na organização e integração de informações complexas. O uso prolongado de maconha está associado a déficits cognitivos, e a avaliação destas funções é necessária para verificar a reversibilidade em períodos de abstinência. Estudos em animais demonstram que a administração crônica de maconha pode comprometer o sistema endógeno canabinóide com prejuízos na memória, emoção e funções cognitivas (Hall e Solowij, 1998).

    Em estudo realizado avaliando as conseqüências neuropsicológicas em 22 usuários de maconha, com uma média de idade de 20,7 a 24,6 anos, foram utilizados os seguintes instrumentos de avaliação da memória visual e verbal, atenção, destreza manual, velocidade psicomotora e funções executivas: Wechsler Adult Intelligence Scale- revised (WAIS-R), Wechsler Memory Scales- revised (WMS-R), Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), Rey Osterreith Complex Figure , Symbol Digit Paired Associat Learning Test , Trails A e B , Stroop , Wisconsin Card Sorting Test (WCST) e Judgement of Line Orientation . A amostra foi dividida em grupos de usuários leves ( 2 a 14 cigarros de maconha por semana, no período de 2 a 6 anos), moderados ( 18 a 70 cigarros de maconha por semana, no período de 2 a 15 anos) e graves ( 78 a 117 cigarros de maconha por semana, no período de 3 a 15 anos), para verificar as diferenças existentes nos resultados destas funções cognitivas de acordo com o consumo de maconha. O principal resultado encontrado foi que o uso grave de maconha faz com que persistam as alterações cognitivas relacionadas ao Córtex pré-frontal, como a memória, funções executivas e destreza manual após 28 dias de abstinência (Bolla et al ., 2002).

    Em outro estudo para investigar as conseqüências cognitivas residuais em estudantes com uso grave de maconha, na faixa etária de 18 a 28 anos, a amostra constituída de 161 estudantes foi dividida em dois grupos: um grupo - com uso grave caracterizado pelo consumo de maconha no mínimo durante os 22 dias no último mês; e outro grupo - com consumo leve caracterizado pelo uso de, no máximo, 9 dias no último mês. Nesta amostra, as funções cognitivas avaliadas demonstraram que houve uma redução na função do sistema executivo e atencional compreendido pelo decréscimo na flexibilidade mental e perseveração, bem como redução na capacidade de aprendizado. Já nas funções cognitivas de fluência verbal, habilidade de retenção de novas informações, funcionamento e recuperação de memória, mostraram-se inalteradas. Os autores citam como limitação deste estudo não haver diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos de usuários e sugerem que, em estudos futuros, comparem-se amostras de usuários e não usuários (Pope e Yurgelun-Todd, 1996).

    Em uma revisão computadorizada da literatura nos indexadores Medline e PsycLIT entre 1966 e 2004 com os termos ?cannabis?, ?marijuana?, ?neuroimaging?, ?magnetc resonance?, ?computed tomography?, ?positron emission tomography? e ?single photon emission computed tomography? , verificaram que estudos de neuroimagem estrutural apresentaram resultados conflitantes com a maioria dos estudos, não relatando atrofia cerebral ou alterações volumétricas regionais. Contudo, há uma pequena evidência de que usuários de longo prazo que iniciaram um uso regular no início da adolescência demonstraram atrofia cerebral, assim como redução na substância cinzenta. Estudos de neuroimagem funcional relatam aumento na atividade neural em regiões (lobos frontal e orbital) que podem estar relacionadas com intoxicação por cannabis e alterações do humor e redução na atividade de regiões relacionadas com funções cognitivas prejudicadas durante a intoxicação aguda (Crippa et al ., 2005).

    Em um estudo longitudinal com 70 sujeitos usuários exclusivos de maconha, com idades entre 17 e 20 anos, com o objetivo de determinar: se o uso atual e regular de maconha é preditivo para a queda de QI (Quociente Intelectual) nos níveis de pré-uso; se há diferenças de QI entre usuários graves e leves, ambos usuários freqüentes; se as conseqüências no QI permanecem após os sujeitos cessarem o uso de maconha por pelo menos 3 meses. Nesta amostra, foi aplicado o WISC, na pré-adolescência e antes da iniciação do uso da maconha, para se obter o QI na faixa etária dos 9 aos 12 anos. Posteriormente, quando esta população estava na faixa etária dos 17 aos 20 anos, aplicou-se o WAIS para a obtenção do QI. Dos 70 sujeitos, 37 não usavam maconha regularmente (o uso regular foi definido como consumo de pelo menos um baseado por dia) e não usaram maconha nas últimas duas semanas. Outros 9 sujeitos, foram considerados como ex-usuários por fumarem maconha regularmente no passado, mas não nos últimos 3 meses antes da avaliação; 9 sujeitos foram atualmente considerados usuários leves (consumo de menos de 5 baseados por dia; e 15 sujeitos foram atualmente usuários graves (o uso grave foi definido como, pelo menos, 5 baseados por semana) (Fried et al., 2002).

    Este estudo constatou que o uso grave de maconha tem um efeito negativo no escore de QI global. Na média de QI global, a diferença foi de 4,1 pontos a menos para usuários graves, se comparados ao grupo de não usuários. Entretanto, este efeito negativo não foi observado no grupo de ex-usuários, que fumaram maconha regularmente no passado, mas não fumaram maconha nos últimos 3 meses antes da avaliação. Com isso, foi possível concluir que o uso de maconha não apresenta prejuízos na inteligência global, a longo prazo, após a suspensão do consumo.

    Em um estudo realizado com 145 sujeitos, com idades entre 30 e 55 anos, foi avaliado o desempenho neuropsicológico de usuários de drogas no 1º, 7º e 28º dia após a interrupção do uso de maconha. Os sujeitos foram divididos em três grupos: o primeiro grupo de usuários graves havia fumado maconha pelo menos 5.000 vezes na vida e no último mês estava fumando diariamente; o segundo grupo havia fumado pelo menos 5.000 vezes na vida e, no máximo, 12 vezes nos últimos três meses; e o último grupo foi constituído por sujeitos que não fumaram mais de 50 vezes na vida. Comparando os resultados do 1º com o 7º dia de abstinência foram encontrados prejuízos na memória e aprendizagem. No entanto, no 28º dia de abstinência os prejuízos não foram mais detectados, sugerindo que os déficits cognitivos causados pela maconha podem ser um fenômeno reversível desde que investigados: a duração da exposição à droga, o tempo de uso na vida e os efeitos cumulativos pela quantidade de consumo (Pope et al ., 2001).

    Pope e colaboradores (2003) avaliaram 180 sujeitos, entre 30 e 55 anos de idade, que foram divididos em usuários de maconha com início precoce (antes de 17 anos de idade) e usuários de maconha tardios (início após os 17 anos de idade), para verificar se a exposição precoce à maconha estava associada a déficits cognitivos. Constataram que os usuários com início precoce demonstraram um desempenho cognitivo precário, principalmente em relação ao QI verbal. Estes resultados podem indicar que as diferenças entre os grupos podem ser inatas, anterior ao primeiro uso de maconha; o efeito neurotóxico da maconha pode ter desenvolvido um dano cerebral ou ser resultado de uma aprendizagem formal precária.

    Solowij e colaboradores (2002) examinaram os efeitos do uso de maconha em 102 sujeitos, com idades entre 19 e 55 anos, sendo 51 usuários de longo-prazo (23,9 anos de uso) e 51 usuários de curto-prazo (10,2 anos de uso), e compararam com uma amostra de 33 sujeitos não usuários de drogas. Neste estudo, foram utilizados nove testes neuropsicológicos, e os resultados confirmam os prejuízos cognitivos entre usuários de maconha de longo-prazo que apresentaram déficits de memória e atenção, isto é, alterações em funções associadas direta ou indiretamente ao Córtex pré-frontal.

    Cunha (2005) refere estudos que afirmam haver indícios eletrofisiológicos de que o uso da maconha está associado a problemas na resistência cerebrovascular, o que coloca o usuário crônico em situação de risco aumentado para acidente vascular cerebral (AVC). O THC atua principalmente nos receptores canabinóides chamados de CB1, que se localizam em regiões do hipocampo, amígdala e córtex cerebral, e seus efeitos agudos englobam prejuízos psicomotores, alterações de memória, atenção, estimulação do apetite, além dos efeitos analgésicos e antieméticos (alívio de náuseas).

    4. Discussão dos resultados
    Alguns autores evidenciaram que o uso prolongado de maconha pode causar prejuízos cognitivos em atenção, memória de curto prazo, tarefas psicomotores e funções executivas (Hall e Solowij, 1998; Pope et al ., 1995; Pope et al., 1996; e, Ribeiro e Marques, 2002).

    Já outros estudos detectaram que o uso grave de maconha propicia a persistência de alterações cognitivas associadas ao córtex pré-frontal, como memória, funções executivas e destreza manual, após 28 dias de abstinência da droga (Bolla et al., 2002). Também apontam que em usuários graves, há um efeito negativo no escore de QI global, mas não em ex-usuários, concluindo que o uso de maconha não apresenta prejuízos cognitivos em longo prazo após a suspensão do consumo (Fried et al ., 2002).

    Determinados estudos verificaram prejuízos cognitivos em usuários de maconha abstinentes de 1 a 7 dias, mas esses prejuízos se extinguiram no 28º dia de abstinência, sugerindo um fenômeno de reversibilidade destes prejuízos (Pope et al., 2001).

    O que se pode concluir com estes achados é que o uso de maconha pode levar a déficits cognitivos tanto em usuários graves quanto em usuários de longo prazo. No entanto, o que gera contradição nos estudos é o que caracteriza um uso grave e o que determina um uso de longo prazo ou crônico.

    Para Bolla e colaboradores (2002), um usuário grave consome de 78 a 117 baseados por semana, num período de 3 a 15 anos; já para Pope e colaboradores (2001), o usuário grave é aquele que fumou maconha pelo menos 5000 vezes na vida e fumou diariamente no último mês; Fried e colaboradores (2002) consideram um uso grave o consumo de mais de 5 baseados por semana; e, Solowij e colaboradores (2002) definiram um uso de longo prazo o consumo de maconha por 23,9 anos.

    Diante disto, verificamos que faltam definições mais precisas que possam auxiliar os profissionais de saúde quanto à abordagem e tratamento de usuários de maconha.

    Sabe-se que a maconha causa prejuízos cognitivos, mas persistem sem respostas questões como: Que tipo de usuário e por quanto tempo esses efeitos perduram após a abstinência? Isto reforça a necessidade de estudos com esta temática. Também há uma carência de estudos com populações mais jovens, adolescentes, que estão no início do uso de maconha e nem sempre percebem a presença de alguma dificuldade relacionada a este consumo.

    A investigação relacionada a usuários recentes de maconha pode auxiliar na criação de programas de prevenção e divulgação de informações referentes aos cuidados com a saúde.

    5. Considerações finais
    A adolescência é um período conturbado, de muitas mudanças físicas e psicológicas que tornam o adolescente vulnerável ao uso de maconha, e as conseqüências deste uso, em alguns casos, podem ser fatais.

    Esta revisão identificou na literatura especializada que o funcionamento cerebral e neuropsicológico em usuários graves de maconha poderia apresentar alterações significativas, afetando funções associadas direta ou indiretamente ao córtex pré-frontal, como: atenção, memória, aprendizagem, funções executivas, tomada de decisões, funcionamento intelectual e funções psicomotoras, mesmo após 28 dias de abstinência.

    Estes prejuízos podem afetar de maneira crucial a vida dos usuários, podendo afetar a motivação para a realização de atividades do cotidiano e, mesmo, prejudicar a aderência aos tratamentos propostos. Apesar do aumento de estudos referentes ao uso da maconha, são necessárias mais pesquisas em neuropsicologia para que se possam detectar as conseqüências do uso desta substância, não só em usuários de longo-prazo, mas também em usuários recentes que, na maior parte das vezes, não percebe as pequenas alterações cognitivas associadas ao consumo de maconha.

    6. Referências bibliográficas
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    Nota sobre as autoras

    " ? M.S. Oliveira é Psicóloga e Doutora em Ciências (Universidade Federal de São Paulo). Atua como Professora na PUCRS. Endereço para correspondência: Programa de Pós Graduação em Psicologia (PUCRS). Av. Ipiranga, 6681, prédio 11, 9 º andar, sala 932 / Porto Alegre, RS 90.619.900. Telefone: (51) 3320-3633 ramal 217. E-mail para correspondência: marga@pucrs.br . I. Andretta é Psicóloga, Mestre em Psicologia Clínica (PUCRS) e Doutoranda em Psicologia (PUCRS). M.S. Rigoni é Psicóloga Clínica, Psicanalista membro do NESF e Mestre em Psicologia Clínica (PUCRS).

    http://www.cienciasecognicao.org/artigos/v08/m32684.htm
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    Re: Artigos científicos sobre a Cannabis

    O sistema endocanabinóide: novo paradigma no tratamento da síndrome metabólica



    The endocannabinoid system: a new paradigm in the metabolic syndrome treatment





    Amélio F. de Godoy-Matos; Erika Paniago Guedes; Luciana Lopes de Souza; Cynthia Melissa Valério

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    RESUMO

    O balanço energético é um dos mais importantes mecanismos de homeostase e de sobrevivência das espécies. O sistema endocanabinóide é um novo e importante componente entre estes mecanismos. Os seus receptores e agonistas endógenos se expressam no sistema nervoso central (SNC) e perifericamente, em vários sítios, estabelecendo uma rede de comunicação periferia*SNC. Um aspecto marcante é a sua expressão no tecido adiposo, onde regula a lipogênese e aumenta a expressão de genes influentes no metabolismo dos lipídeos e dos carboidratos. Estes aspectos são importantes para o controle do peso corporal e da Síndrome Metabólica (SM). O sistema é ativado sob demanda e desativado rapidamente, atuando autócrina e paracrinamente, e as evidências sugerem que mantém-se hiperativado em estados de obesidade. Um antagonista específico do seu principal receptor (CB1), o Rimonabant, tem se mostrado importante ferramenta no controle do peso em modelos animais de obesidade e de SM. Da mesma forma, grandes estudos em humanos confirmam sua eficácia no controle do peso e das variáveis metabólicas, sugerindo um papel importante deste medicamento para o controle do risco cardiovascular associado à SM.

    Descritores: Endocanabinóide; Síndrome metabólica; Obesidade; Rimonabant


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    ABSTRACT

    Energetic balance is a fundamental homeostasis mechanism, which contributes to the species' survival. The endocannabinoid system is a new and important component among such mechanisms. Its receptors and endogenous agonists are expressed in central nervous system (CNS) and at various peripheral organs, establishing a CNS*periphery net communication. A relevant aspect is its expression in the adipose tissue, where it regulates lipogenesis and increases the expression of influent genes on lipids and carbohydrate metabolism. Interestingly, it seems to be upregulated in human and animal obesity, although it is activated on demand and rapidly deactivated. Its activation increases food intake and promotes weight gain, contributing to Metabolic Syndrome (MS). Rimonabant is a specific antagonist to the main endocannabinoid receptor (CB1). In animal models of obesity and MS, as well as in humans, Rimonabant has demonstrated to be a useful tool in controlling weight and metabolic aspects. Indeed, some new human trials suggest a possible role for this substance in controlling cardiovascular risk factors related to MS.

    Keywords: Endocannabinoid; Metabolic syndrome; Obesity; Rimonabant


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    É FATO QUE, NO CONTEXTO do desenvolvimento econômico mundial, o balanço de energia vem claramente pendendo para o excesso de ingestão calórica e para a diminuição do gasto de energia (1). Este balanço energético positivo tem resultado numa explosão epidêmica da obesidade e suas patologias associadas, como a Síndrome Metabólica (SM) (2,3). É compreensível, portanto, que um grande interesse científico tenha se desenvolvido visando à compreensão dos vários mecanismos endócrinos e neuroendócrinos de regulação do balanço energético.

    A Cannabis sativa tem sido cultivada pelo homem há mais de 5.000 anos, seja para a obtenção de fibras para manufatura têxtil, seja para fins medicinais ou recreacionais (4). A maconha e outros derivados psicotrópicos da Cannabis sativa representam a droga ilegal mais consumida no mundo ocidental. Os relatos sobre o efeito estimulador do apetite da Cannabis sativa, sobretudo para alimentos doces e palatáveis, datam de 300 d.C. Nos anos 80, a capacidade do composto ativo da Cannabis e de seus análogos sintéticos de estimular o apetite e reduzir náuseas e vômitos estimulou o seu uso em pacientes com câncer (5,6). Apenas recentemente, porém, foram clonados os alvos celulares das substâncias canabinóides, que foram denominados receptores CB (5). Concomitantemente, devido ao seu papel no controle da ingestão alimentar e balanço energético, vem crescendo a atenção no potencial terapêutico das substâncias que interferem com o sistema endocanabinóide endógeno.

    A longa história da Cannabis teve sua evolução estimulada e conduzida para a medicina após a descoberta e caracterização química do seu principal princípio ativo, o D9-Tetrahidrocanabinol (THC) (7). Seus principais derivados, utilizados na prática médica, são o Drabinol e a Nabilona. Em seqüência, em 1988, um sítio de ligação para o THC foi identificado no cérebro de ratos e, em 1990, foi clonado o primeiro receptor canabinóide (8). Após a identificação de um segundo receptor, ficou definida a nomenclatura de CB1 para o primeiro receptor e CB2 para o segundo. O CB1 é o mais abundante receptor GPCR (receptores de membrana-ligados-a-proteína G) no cérebro, enquanto o CB2 está presente nas células do sistema imunológico (5,6).

    No início da década de 90, foram descobertos dois agonistas endógenos dos receptores canabinóides: a N-aracdonoil etanolamina (Anandamida) e a 2-aracdonoil glicerol (2-AG), sendo atualmente designadas como endocanabinóides (ECB) (5). As enzimas fosfolipase N-acilfosfatidiletalonamina-seletiva e lipase sn-1-diacilglicerol-seletiva são as enzimas que rapidamente hidrolisam a Anandamida e a 2-AG, respectivamente (6). Os receptores canabinóides, os endocanabinóides e as enzimas que catalisam sua síntese e degradação constituem o Sistema Endocanabinóide (SECB) (9).

    O primeiro antagonista específico do receptor CB1 endocanabinóide foi descoberto em 1994, sendo denominado SR141716 ou Rimonabant (10). Esta substância vem sendo estudada como modulador do apetite e como agente para o controle do tabagismo e, principalmente, para o controle dos fatores de risco ligados à obesidade visceral (discussão adiante) (11). O antagonista específico do receptor CB2, SR144528, futuramente poderá ser usado em pesquisas com a finalidade de modular a resposta imune (10,12).

    O Sistema Endocanabinóide

    Os receptores canabinóides pertencem à superfamília dos receptores de membrana-ligados-a-proteína G (GPCR; G-Protein-Coupled-Receptor) (5,13). A ativação desses receptores, tipicamente, inibe a adenilato-ciclase com conseqüente fechamento dos canais de cálcio, abertura dos canais de potássio e estimulação de proteínas quinases. O CB1 é o mais abundante receptor GPCR no cérebro, expresso predominantemente nos neurônios pré-sinápticos, mas também se encontra presente no sistema nervoso periférico (6). De fundamental importância para o conhecimento médico é entender que os agonistas endógenos e os receptores CB1 se expressam em vários outros órgãos da periferia (tabela 1). Atenção especial deve ser dada à sua presença no tecido adiposo. Já os receptores CB2 estão presentes nas células do sistema imunológico (5,6). Há evidências farmacológicas e fisiológicas sugerindo a existência de outros subtipos de receptores, ainda não clonados (5).



    Os principais agonistas endógenos dos receptores canabinóides, a anandamida e a 2-AG, são derivados de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa, principalmente do ácido aracdônico (6). Essas substâncias não estão confinadas no SNC, mas também agem como mediadores locais em muitos tecidos, sendo produzidos por demanda após alterações agudas ou crônicas da homeostase celular (6).

    Os endocanabinóides agem como mensageiros cerebrais retrógrados (14,15). Diferentemente da seqüência usual, o estímulo começa no neurônio pós-sináptico e a excitação neuronal leva à despolarização e ao influxo de íons cálcio que estimulam várias fosfolipases, iniciando assim a síntese dos endocanabinóides (figura 1). Esses são liberados na fenda sináptica e se difundem livremente para estimular os receptores CB1 nos terminais pré-sinápticos neuronais (6). Os endocanabinóides agem como mediadores locais de forma parácrina e autócrina, sendo captados por células neuronais através de transportadores e metabolizados rapidamente. Assim, são rapidamente hidrolizados pelas enzimas fosfolipase N-acilfosfatidiletalonamina-seletiva (FAAH) e lipase sn-1-diacilglecerol seletiva (6). É importante ressaltar que os ECB não ficam armazenados nas vesículas lisossômicas, mas são prontamente sintetizados e liberados para as células, onde e quando forem necessários. Portanto, a disponibilidade dos ECB é regulada por captação-degradação (15). É interessante perceber, portanto, que a enzima de degradação da anandamida (FAAH) pode determinar maior atividade do sistema quando inativada. Com efeito, estudos muito recentes demonstraram uma associação entre um polimorfismo no gene da FAAH e obesidade em humanos (16). Ainda nesta linha de raciocínio, Engeli e cols. mostraram que os endocanabinóides anandamida e 2-AG estão aumentados no plasma de humanos obesos, e seus níveis estão inversamente relacionados com a atividade da FAAH (17). Isto corrobora dados em animais que apontam para uma hiperatividade do SECB em estados de obesidade. Jack e cols. demonstraram que a mesma mutação no gene da FAAH pode estar relacionada a um maior risco de uso de drogas ilícitas e alcoolismo, sugerindo também uma relação entre SECB e abuso e dependência de drogas (18).



    Além de seus efeitos no balanço energético, o SECB tem um importante papel na regulação da secreção hormonal, através da sua ação primária no hipotálamo e direta na hipófise (5). A expressão dos receptores CB1 e a síntese de ECB nas células hipofisárias, além da habilidade dos ECB em inibir a secreção de prolactina e de GH e em aumentar a de ACTH, foram recentemente descritos (19).

    A habilidade em modular o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e o envolvimento da resposta ao estresse são avaliados por estudos que demonstram que os ECB parecem produzir efeitos ansiolíticos dose-dependente (9). Além disso, são capazes de modular a resposta imune e inflamatória e várias funções fisiológicas, como a cardiovascular (alteração da freqüência cardíaca e vasodilatação), a respiratória (hiper ou hipoventilação e broncodilatação), a reprodutiva (inibição da secreção de testosterona e relaxamento uterino) e a ocular (diminui a pressão intra-ocular) (9).

    O Sistema Endocanabinóide (SECB) e o Comportamento Alimentar

    No homem, é reconhecido o efeito do uso recreacional da Cannabis, induzindo a procura por alimentos, notadamente alimentos palatáveis (este efeito é popularmente denominado de "larica") (19). Este fato e a experiência médica anterior, com o uso de canabinóides para alívio de anorexia e náuseas em pacientes com doenças consumptivas, sugeriam um papel deste sistema na modulação do apetite (19). Anatomicamente, esta relação parece se confirmar, ao se demonstrar que os endocanabinóides e o receptor CB1 estão presentes em altas concentrações em áreas hipotalâmicas que estão envolvidas no controle alimentar como a ventromedial, a dorsomedial, a lateral, os núcleos arqueados e os paraventriculares (10,20).

    Uma interessante característica do sistema endocanabinóide é o fato de agir "sob demanda". Isto significa que é acionado apenas quando necessário e funciona para reparar ou modular a função de outros mediadores. Obviamente, pela abundância no SNC, os neurotransmissores são os principais candidatos à sua interação (5,6). Diversos sítios de produção de neurotransmissores relacionados ao comportamento alimentar, como CRH (Corticotropin Releasing Hormone), MCH (Melanin Concentrating Hormone), CART (Cocaine-Amphetamine Related Transcript) e a pré-pró-orexina estão localizados próximos aos receptores CB1 (20). Existem, ainda, evidências para uma relação funcional entre o SECB e o neuropeptídeo Y, a melanocortina, o GLP-1 e a grelina (20,21).

    As experiências com animais de laboratório atestam a intrínseca relação entre o SECB e o controle alimentar (18-25). Por exemplo, a restrição alimentar aumenta os níveis hipotalâmicos dos ECB, que diminuem quando os animais são alimentados (22). De outra forma, a administração central e periférica de anandamida (AEA) aumenta a ingesta alimentar em roedores (20). Jamshidi e cols. injetaram anandamida no hipotálamo de ratos pré-saciados e observaram um grande e significativo aumento da ingesta alimentar após três horas do procedimento (23). Curiosamente, os níveis de anandamida estão aumentados em modelos clássicos de obesidade animal, como nos camundongos db/db, apesar de esses animais serem hiperfágicos. Já a leptina, que é secretada pelo adipócito e apresenta efeito na redução da ingestão alimentar, promoveu redução dos níveis hipotalâmicos de AEA E 2-AG, quando administrada agudamente a ratos normais ou ob/ob (24). Sugere-se, deste modo, que uma deficiência da sinalização da leptina proporcionaria o aumento dos níveis de EC e que, na obesidade, este sistema estaria hiperativo. Di Marzo e cols. demonstraram, assim, que o SECB e a leptina fazem parte do sistema homeostático que regula a ingestão alimentar e o peso corporal (24). Isto parece se confirmar em humanos. Monteleone e cols. demonstraram uma relação inversa entre a anandamida e a leptina em mulheres com peso normal. O mesmo aconteceu nas mulheres anoréticas, que exibiram baixos níveis de leptina e, provavelmente como conseqüência desta deficiência, níveis elevados de AEA (mas não de 2-AG) (25). Este fato poderia ser interpretado como uma tentativa de adaptação à restrição da ingesta causada pela drástica redução de leptina na anorexia nervosa, apesar de que fatores psicológicos parecem se sobressair aos biológicos, frustrando este mecanismo adaptativo (25).

    Os receptores CB1 estão presentes no trato gastrointestinal, nas mesmas regiões onde se expressam peptídeos envolvidos no controle alimentar, sugerindo um possível papel do SECB na modulação da alimentação através de uma sinalização intestino-cérebro (21). Já foi demonstrado que o jejum aumenta os níveis de anandamida no intestino delgado, o que se relacionaria ao estímulo da ingesta alimentar (26). A grelina é um peptídeo sintetizado pela mucosa do fundo gástrico, que age como um potente orexígeno, sinalizando o início da alimentação (27). Cani e cols. demonstraram que a administração do antagonista do receptor CB1, o Rimonabant, inibiu a ingesta alimentar nos ratos em jejum, o que se associou a redução significativa dos níveis de ghrelina (18). Estes resultados sugerem um papel do SECB na regulação da secreção de peptídeos gastrointestinais orexígenos.

    Uma forma de demonstrar o papel do SECB no controle do balanço energético é, naturalmente, a sua inativação (28). Isto pode ser feito inativando geneticamente o seu principal receptor (CB1) ou utilizando um antagonista CB1 específico (6). Assim, foi demonstrado que camundongos nocauteados para o gene do receptor CB1 consomem significativamente menos comida (6). Cota e cols. demonstraram também que os animais nocauteados (KO) para o gene do receptor CB1 ganhavam menos peso do que os animais primitivos (20). Interessantemente, ajustando a ingestão alimentar dos dois grupos, estes autores demonstraram que, ainda assim, os animais KO pesavam menos que os controles. Mais curioso, submetidos a estudo de composição corporal com Ressonância Nuclear Magnética, os animais KO apresentavam menor percentual de gordura corporal. Estes dados sugerem que a inativação do sistema diminui o peso corporal não só pelo controle da ingestão alimentar, mas, também perifericamente, diminuindo a lipogênese (20).

    Um antagonista seletivo do receptor CB1, denominado Rimonabant, foi desenvolvido após um melhor entendimento do SECB (9). Estudos com o Rimonabant demonstram uma potente diminuição na procura por alimentos palatáveis (doces, por exemplo) em animais alimentados ad libitum ou uma diminuição da ingesta, de curta duração, em animais sob restrição alimentar (5,6). Num modelo de obesidade animal mais semelhante à obesidade humana, animais submetidos a uma dieta rica em gordura quando tratados cronicamente com Rimonabant, diminuíram transitoriamente a ingestão alimentar e perderam peso significativamente (29). Quando administrado para animais nocauteados para o receptor CB1, o medicamento não exerceu qualquer efeito, atestando que sua ação na regulação do apetite é, realmente, via o sistema endocanabinóide (29). Num estudo subseqüente, o mesmo grupo de autores demonstrou que animais KO para o receptor CB1 se mostraram resistentes em ganhar peso sob uma dieta hiperlipídica (30). Em confirmação aos experimentos de Cota e cols., discutido anteriormente, os animais nocauteados para o gene do receptor CB1 mostravam uma composição corporal de menor percentual de gordura (20,30).

    Os mais importantes estudos para elucidar os mecanismos de controle do peso pelo SECB talvez venham de uma recente série de experimentos produzidos por Jbilo e cols. (31). Estes autores demonstraram, no mesmo modelo de obesidade induzida por dieta e tratados com Rimonabant ou placebo, que: 1) o tecido adiposo branco (WAT) e o tecido adiposo marrom (BAT) lombar eram 64% e 46% menor (p< 0,001) nos animais tratados com Rimonabant em comparação ao placebo, 2) a diferença na média do diâmetro do adipócito era 57% menor e a capacidade de estocagem de gordura estimada era 90% menor no grupo tratado com Rimonabant (estas diferenças não eram explicadas pela ingestão alimentar, já que apenas no início da experiência houve redução da ingesta), 3) através da análise de uma série de genes pela técnica do chip de DNA, ficou claro que o Rimonabant induziu genes em exata oposição aos efeitos da dieta hiperlipídica e em semelhança ao modelo do nocaute do receptor CB1 (31). A cascata de modulação destes genes favorecia a indução de genes que aumentam a lipólise (através da b-oxidação de ácidos graxos e do ciclo dos ácidos tricarboxílicos/TCA), aumentam o gasto energético (através dos ciclos fúteis ou dos substratos) e regulam a homeostase da glicose. Estas alterações contribuíram para uma redução do estado inflamatório induzido pela obesidade. Assim, os efeitos do SECB se dão através de mecanismos fenotípicos e genotípicos (31).

    Estes e outros dados sugerem que o sistema ECB atua na ingestão alimentar de duas maneiras no SNC: 1) via sistema mesolímbico, reforçando e incentivando a procura por alimentos com capacidade de proporcionar mais prazer, e 2) via hipotálamo, agindo "sob demanda" para induzir o apetite, modulando ou regulando substâncias orexígenas ou anorexígenas quando de uma restrição alimentar (20). Além disso, as suas ações se estendem à periferia, através do eixo enteral*SNC (21). Talvez mais importante, sua atividade no tecido adiposo, controlando a lipogênese, aparenta ser fundamental para o controle do peso e das alterações metabólicas conseqüentes, como será discutido adiante (31).

    O fato de os receptores ECB não estarem confinados apenas ao SNC, mas disseminados em vários outros tecidos, torna mais consistente o conceito de estresse e de mecanismos para restabelecimento da homeostase (5,6,20). É interessante notar que, além do sedentarismo e do aumento da oferta de alimentos, o estresse crônico ajuda a explicar o papel do ambiente na gênese da obesidade. Neste caso, condições de estresse crônico levariam a uma hiperestimulação da síntese de ECB. Os estudos com a atividade da FAAH em humanos, discutidos anteriormente, sugerem também que a hiperatividade do SECB depende de uma menor degradação, resultando em hiperativação permanente dos receptores CB1 (16). Isto contribui para a manutenção da obesidade e conseqüente instalação da SM.

    Evidências do papel do sistema ECB na SM em modelos animais

    O tecido adiposo é fundamental para a fisiopatologia da SM devido à função armazenadora de energia, à função endócrina do adipócito, ao conceito da deposição ectópica de gordura e ao papel do sistema PPAR, entre outros (32-34). Só recentemente, porém, conhecimentos da relação do sistema ECB com o tecido adiposo surgiram e, naturalmente, as inferências sobre o seu papel na SM são uma questão lógica. O primeiro achado, na verdade, vem de longa data, quando ficou demonstrado que o canabinóide D9-Tetrahidrocanabinol (THC) era lipossolúvel (5,6,14). Mais importante, porém, foram os estudos de Cota e cols. (20) e de Bensaid e cols. (35), que demonstraram em camundongos e ratos, respectivamente, a presença de receptores CB1 no tecido adiposo. Ainda mais, foi demonstrado que o uso de um agonista do receptor CB1 (WIN-55,212) estimulava de maneira dose-dependente a lipase lipoprotéica e a lipogênese em cultura de células adiposas (20). Um outro achado que liga o sistema ECB com o tecido adiposo e a SM foi publicado por Bensaid e col. (35). Estes investigadores demonstraram que o Rimonabant induzia um aumento da expressão da proteína exclusiva do adipócito, a Acrp30 (adiponectina), no tecido adiposo de ratos Zucker obesos. O mesmo se observou em cultura de adipócitos, realçando um efeito direto no adipócito (35).

    O fígado é um importante sítio de metabolismo da glicose e de lipídeos. Seu envolvimento na SM está bem estabelecido (19,36). De fato, a esteato-hepatite não alcoólica é um constituinte dos estados de obesidade e resistência à insulina (37,38). Como sobejamente conhecido, a resistência periférica à ação da insulina está relacionada de forma independente com a obesidade visceral (39,40). Da mesma forma, a resistência hepática à ação da insulina relaciona-se com o teor de gordura hepática, que por sua vez está relacionado com o depósito de gordura visceral (40,41). Ainda mais, a oferta de ácidos graxos para o fígado, avaliada pela sua concentração no território venoso esplâncnico, está diretamente relacionada com o teor de gordura visceral (42). Mediadores moleculares como o SREBP-1 (Steroid Regulator Element Binding Protein 1) estão envolvidos na fisiopatologia da esteatose e da injúria hepática nos estados de obesidade e resistência à insulina (43). Este é um fator de transcrição que atua na cascata da lipogênese hepática, via transcrição dos genes de enzimas-chave como a acetil-CoA-carboxilase-1 (ACC1) e a sintetase de ácidos graxos (FAS). Recentemente, foi demonstrado que o fígado também expressa receptores CB1, através dos quais há a indução do SREBP-1 e, conseqüentemente, indução da lipogênese hepática (44). Em animais com obesidade induzida por dieta, estes autores demonstraram um aumento do endocanabinóide anandamida, da expressão do receptor CB1 e de esteatose hepática (44). Mais ainda, mostraram que o tratamento destes animais com Rimonabant diminuiu a síntese hepática de ácidos graxos. Interessantemente, os animais KO para o receptor CB1 não só se mostraram resistentes ao ganho de peso, como também à esteatose (44).

    Papel do antagonista do receptor CB1 na SM em humanos

    Alguns estudos de fase III com o antagonista do receptor CB1, Rimonabant, já estão em andamento, e seus dados já estão sendo apresentados em congressos e simpósios mais recentes (tabela 2). O programa RIO (Rimonabant In Obesity) tem selecionado mais de 6.600 pacientes com sobrepeso/obesidade em todo o mundo para 4 estudos fase III: 1 estudo de 2 anos de duração (RIO*North America) e 3 estudos de 1 ano (RIO*Europe, RIO*Lipids e RIO*Diabetes) (45-48). Dois destes estudos já foram publicados e serão discutidos adiante. O objetivo destes estudos foi a avaliação do papel de Rimonabant no manejo da obesidade, manutenção da perda de peso, prevenção da recuperação do peso após perda de peso inicial e melhora dos fatores de risco relacionados à obesidade, como diabetes e dislipidemia (47,48). Em geral, os resultados preliminares destes estudos apontam para um efeito significativo do Rimonabant em todos os parâmetros da SM (47,48).

    No RIO*Europe (Rimonabant in Obesity* Europe), 1.507 pacientes com obesidade ou com excesso de peso associado a dislipidemia ou hipertensão foram randomizados, de forma duplo-cega, para receber placebo ou Rimonabant nas doses de 5 mg ou 20 mg ao dia (47). Em 1 ano, a perda de peso foi significativamente maior nos grupos Rimonabant quando comparados com o placebo (-3,4 ± 5,7 Kg para a dose de 5 mg e -6,6 ± 7,2 para a dose de 20 mg versus -1,8 ± 6,4 Kg para o grupo placebo). Na população que completou o tratamento, mais de 67% atingiu uma perda de 5% ou mais do peso inicial e 39% perdeu 10% ou mais, comparados com 30,5% e 12,4%, respectivamente, no grupo placebo. Ainda mais importante, a redução na circunferência abdominal foi -1,5 ± 7,3 cm para o placebo contra -8,5 ± 7,4 cm para o grupo 20 mg de Rimonabant (p< 0,001). Os grupos em uso de Rimonabant também obtiveram significativas melhoras nos níveis de triglicérides, HDL-colesterol e resistência à insulina (medida pelo HOMA), de forma que ao final do tratamento houve uma redução de 64,8% no número de pacientes que preenchiam o diagnóstico para SM no grupo de 20 mg do Rimonabant, contra 33,9% de redução no grupo placebo (p< 0,001). A glicemia de jejum diminuiu significativamente apenas no grupo de 20 mg, quando comparado ao placebo (34). Os dados do estudo RIO*North America, com dois anos de duração, mas ainda não publicados, são semelhantes ao relatados para o RIO*Europe, sugerindo benefícios por um período mais prolongado.

    À primeira vista, parece que os efeitos do Rimonabant nos parâmetros metabólicos estariam relacionados à perda de peso. Entretanto, nos estudos apresentados, modelos de regressão logística e/ou ANCOVA, usando a perda de peso como co-variável, mostraram que a melhora nos níveis de triglicérides e HDL-C eram parcialmente independentes da perda de peso (cerca de 40% para o HDL e 55% para os triglicérides) (47,48).

    O estudo RIO*Lipids, recentemente publicado, envolveu 1.036 pacientes com excesso de peso (IMC entre 27 e 40 Kg/m2), hipertrigliceridemia e relação colesterol total/HDL-colesterol maior que 4,5 ou 5,0 para mulheres ou homens, respectivamente (48). Os pacientes não estavam previamente sob tratamento para a dislipidemia. Após randomização, os pacientes receberam orientação para uma dieta com 600 Kcal de déficit calórico mais placebo ou Rimonabant, 5 ou 20 mg/dia, por um período de 12 meses. Comparados com o placebo, os pacientes que receberam Rimonabant 20 mg perderam mais peso (média de 6,7 ± 0,5 kg; p< 0,001) e diminuíram mais a circunferência abdominal (média de 5,8 ± 0,5 cm; p< 0,001). Consistentes foram também os resultados no perfil lipídico: o HDL-C aumentou 10,0 ± 3,5% enquanto os triglicerídeos diminuíram em média 13,0 ± 3,5%. Interessante, os aumentos do HDL-C e da relação colesterol total/HDL-C demonstraram ser dose-dependente e houve uma redistribuição do perfil das partículas do LDL-C em favor de partículas maiores e menos densa ("flutuante" e menos aterogênica) no grupo Rimonabant 20 mg. Além disso, Rimonabant na dose de 20 mg conduziu a um aumento nos níveis de adiponectina de 57,7%. Foi estimado que cerca de 57% deste aumento foi independente da perda de peso. Isto parece confirmar, em humanos, os estudos que demonstram uma ação direta indutora da adiponectina no tecido adiposo.

    O perfil de segurança do medicamento parece ser adequado (47,48). Até agora, cerca de 5.580 pacientes fizeram parte dos estudos RIO. Os dados acumulados mostram uma incidência de apenas 3,6% de efeitos colaterais acima do placebo. Os efeitos adversos mais comuns foram: náuseas (1,3%), diarréia (1,3%), tonturas (0,6%), depressão (1,4%) e ansiedade (0,7%) (47,48). No estudo RIO*Lipids, os efeitos adversos mais freqüentes, em ordem decrescente, foram: náuseas, tonteiras, gripe, ansiedade, diarréia e insônia (48), não diferindo muito em relação ao placebo. As taxas de depressão e ansiedade medidas pela "Escala Hospitalar de Depressão e Ansiedade" não foram diferentes entre os grupos e mantiveram-se em níveis baixos (em torno de 3,0 para depressão e 5,0 para ansiedade numa escala que vai de 0 a 21 pontos). Contudo, a taxa de descontinuação no estudo por eventos adversos foi maior no grupo Rimonabant 20 mg. Se exploradas mais detalhadamente, a depressão contribuiu com 2,9% e ansiedade 1,7% no grupo Rimonabant 20 mg, contra 0,6% no placebo (48).

    Papel do antagonismo do receptor CB1 na dependência de nicotina

    De acordo com a OMS, atualmente cerca de 47% dos homens e 12% das mulheres são tabagistas em todo o mundo (49). A relação entre tabagismo e mortalidade cardiovascular é bem definida, e o tabagismo permanece como a mais prevenível causa de morte cardiovascular (50,51).

    A nicotina, presente no cigarro, é a substância responsável pelo desenvolvimento da dependência (52). O consumo de nicotina é motivado pela liberação de dopamina no nucleus accumbens. O uso crônico de nicotina resulta em hiperestimulação persistente do SECB no nucleus accumbens, com reforço da liberação de dopamina e abuso da nicotina (53).

    O bloqueio seletivo do receptor CB1 tem demonstrado ser eficaz no tratamento da dependência à nicotina (45,49,50). O estudo STRATUS (STudies with Rimonabant And Tobacco USe), envolvendo 6.500 pacientes em todo o mundo, foi desenvolvido para avaliar o papel do antagonista seletivo de CB1 (Rimonabant) na interrupção do tabagismo, abstinência a longo prazo e prevenção de ganho de peso (após o paciente parar de fumar) (41). O projeto engloba 2 estudos fase III de 10 semanas de duração seguidas de 10 semanas de follow-up (STRATUS*US nos Estados Unidos e STRATUS*EU na Europa) e um estudo de 1 ano de tratamento seguido por 1 ano de seguimento (STRATUS*WW * estudo mundial) (45,54,55).

    Resultados preliminares do STRATUS*US demonstraram que a taxa de abandono do tabagismo foi significativamente maior com Rimonabant 20 mg ao dia quando comparado ao placebo, com também significativa redução do ganho de peso após a interrupção do tabagismo (45,54,55). O perfil de segurança do Rimonabant foi favorável neste estudo (45,54,55).

    Considerando o papel do tabagismo como expressivo fator de risco cardiovascular, aliado ao ganho de peso associado à interrupção do tabagismo e ao possível desenvolvimento da SM, estes estudos orientam para o potencial terapêutico do bloqueio do SECB nesta situação.



    CONCLUSÕES

    Em resumo, o sistema ECB está relacionado com o controle energético e funciona induzindo a ingestão alimentar. Notadamente, é estimulado transitoriamente em situações de restrição alimentar e na presença de alimentos de alto valor de recompensa (palatável). Além disso, atua perifericamente, contribuindo para um "diálogo" entre a periferia e o SNC, e aumentando a lipogênese. O bloqueio deste sistema através de um antagonista seletivo do receptor CB1 (Rimonabant) diminui a ingestão alimentar, auxilia no controle do peso em animais e em humanos e contribui para uma melhora nos parâmetros metabólicos que compõem a SM (figura 2). Alguns desses efeitos parecem ser parcialmente independentes do controle do peso.



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    http://www.scielo.br/scielo.php?pid=...pt=sci_arttext
    OBSERVATÓRIO DA CANNABIS

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    The blue bus is callin' us
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  14. El siguiente Usuario da las gracias a W. Bonner por este Post:

    Chuin (07/11/2011)

  15. #8
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    Re: Artigos científicos sobre a Cannabis

    Maconha, saúde, doença e liberdade: análise de um fórum na Internet

    Marijuana, health, disease, and freedom: analysis of an Internet forum

    1 Faculdade de Saúde Pública, Universidade de São Paulo. Av. Dr. Arnaldo 715, São Paulo, SP 01246904, Brasil. flefevre@usp.br Abstract This paper takes a Health Education perspective to analyze a debate forum on the Brazilian Internet site entitled "Universo On-Line", in which the following questions were addressed: "Do you believe that marijuana is harmful to one's health?" "In your opinion, should marijuana use be decriminalized?" By applying qualitative discourse analysis techniques to responses from the forum, we were able to identify six main types of discourse, reflecting the opinions of six "collective subjects" concerning drugs, health, disease, and freedom and existing as social representations in the current Brazilian collective imagination. Research on these social representations allows one to establish criteria for intervention in the field of Health Education
    Key words Health Education; Cannabis; Street Drugs; Computer Communication Networks; Communications Media
    Resumo Sob a perspectiva da educação em saúde, analisa-se, no presente trabalho, o fórum aberto pelo site Universo On-Line que propunha o debate da seguinte questão: "Você acredita que a maconha faz mal à saúde? Seu uso deveria ser descriminado". A partir da aplicação de instrumentos e técnicas qualitativas de análise e tabulação de discursos aos depoimentos contidos nesse fórum, chegou-se à definição de seis grandes tipos de discurso do sujeito coletivo sobre a temática das drogas, da saúde, da doença e da liberdade, presentes, na qualidade de representações sociais, no imaginário brasileiro atual. De acordo com uma dada visão da Educação, o enunciado dessas representações permite o estabelecimento das pré-condições necessárias para qualquer intervenção educativa na problemática em questão.
    Palavras-chave Educação em Saúde; Canabis; Drogas Ilícitas; Redes de Comunicação de Computadores; Meios de Comunicação

    Introdução

    Tem-se assinalado como constituindo uma das principais características da internet o fato de ela ser um instrumento de facilitação da emergência de um pensamento coletivo (Levi, 1994), que vem acompanhada da correlata sensação de se pertencer à famosa 'aldeia global'.

    Com efeito, sem sair de sua casa ou escritório, mediante a tela do monitor (Baudrillard, 1992), indivíduos de variadíssimos lugares e/ou condições sociais e ideológicas parecem ter a possibilidade de acessar um mundo com tudo que é possível encontrar dentro dele, estando este concentrado e viabilizado pelas dimensões muito individuais da tela do monitor, que fica física e espacialmente bem próxima, ou seja, ao alcance das pessoas e na altura de seus olhos de 'homens sentados' (isto é, poderosos, já que, imageticamente, o poder é quase sempre representado por homens sentados). Além disso, é oferecida aos homens a possibilidade (por certo altamente fantasiada) de agir sobre este mundo acessado, por meio do simples toque da ponta dos dedos no teclado/mouse.

    Um novo pensamento emergirá desse mundo aproximado? Parece uma pertinente questão a ser colocada, que não pode, ainda, por certo, ser adequadamente respondida, mas que ajuda a tornar viável, ou pelo menos formulável, essa promessa positiva da modernidade (Levy, 1994).

    Enquanto isso, podemos certamente afirmar que a existência de sites do tipo do Universo On Line (UOL) como produtos da Internet constituem um valioso facilitador da pesquisa sobre representações sociais envolvendo discursos coletivos de todo gênero e, por certo, aqueles que tenham como temas os constantes da agenda atual da saúde coletiva, como, por exemplo, a maconha como droga 'leve' e toda a polêmica associada à liberalização ou não (ou liberação parcial) de seu consumo.

    Com isso, acreditamos estar contribuindo para o melhor entendimento do que se pensa (ou do que o senso comum pensa) sobre a maconha e seu consumo, e, mais genericamente, sobre a questão das drogas, ajudando a enfrentar esse importante problema de saúde pública.





    Material e métodos

    O corpus analisado é constituído por 129 depoimentos ou mensagens (segundo a terminologia do site) presentes no fórum cujo título é Descriminação da Maconha, ao qual está acoplada a seguinte questão: Você acredita que a maconha faz mal à saúde? Seu uso deveria ser descriminado?

    O fórum é uma seção do UOL que figura ao lado de outras (como Universo, Menu, Correio, Bate-Papo, Busca, Serviço ao Assinante, Meu Universo e Saída). Nessa seção, os organizadores, com base em uma análise de demanda e em sugestões dos consumidores, escolhem certos temas que merecem ser objeto de um fórum de discussão e oferecem um enquadramento que a viabiliza e organiza.

    As mensagens analisadas aqui correspondem ao período de junho e julho de 1997. Elas são discursos sintéticos de tamanhos variados, o maior deles girando em torno de trinta linhas e o menor, por volta de duas; ambos os casos apresentam dez palavras por linha. Buscaremos analisá-los utilizando alguns dos instrumentos de análise qualitativa de discursos que desenvolvemos anteriormente (Simioni et al., 1997) e que denominamos figuras metodológicas.

    Os instrumentos em questão são a idéia central e o discurso do sujeito coletivo.

    "Para efeito de análise dos depoimentos, a Idéia Central poderia ser entendida como a síntese do conteúdo discursivo explicitado pelos sujeitos. São as afirmações, negações e dúvidas a respeito da realidade fatual, bem como os juízos de valor a respeito da realidade institucional e do contexto onde os sujeitos estão envolvidos" (Simioni, 1996:23).

    "O discurso do sujeito coletivo (dsc) é uma estratégia metodológica com vistas a tornar mais clara uma dada representação social. Consiste na reunião, num só discurso-síntese, de vários discursos individuais emitidos como resposta a uma mesma questão de pesquisa, por sujeitos social e institucionalmente equivalentes ou que fazem parte de uma mesma cultura organizacional e de um grupo social homogêneo na medida em que os indivíduos que fazem parte deste grupo ocupam a mesma ou posições vizinhas num dado campo social. O dsc é então uma forma de expressar diretamente a representação social de um dado sujeito social" (Simioni et al., 1997:24).

    Estamos entendo que o elemento que aqui, neste caso, unifica e agrupa os vários sujeitos emissores de discurso, permitindo, em tese, que se coletivizem seus discursos, consiste no fato de eles estarem participando, voluntariamente, de um fórum na internet e, naturalmente, de terem acesso à rede.





    Resultados



    As questões em questão



    Estas foram as questões propostas pelo fórum do UOL: Você acredita que a maconha faz mal à saúde? Seu uso deveria ser descriminado?

    Caberia agora, antes da análise das respostas, alguns comentários sobre o assunto.

    Trata-se, é claro, de uma (ainda que dupla) questão e não de duas questões separadas. Assim sendo, seus proponentes estão pressupondo que existe uma relação entre as duas, digamos, frases interrogativas. Mas, caberia a pergunta: de que tipo de relação se trata exatamente?

    Em tese, existiriam as seguintes possibilidades:

    1) A maconha faz mal/seu uso não deveria ser descriminado.

    2) Faz mal/uso deveria ser descriminado.

    3) Não faz mal/uso não deveria ser descriminado.

    4) Não faz mal/uso deveria ser descriminado.

    Foi este o espírito dos proponentes da questão, qual seja o de abrir o debate em torno dessas quatro possibilidades de resposta? O que de fato aconteceu, como veremos, é que a questão funcionou muito menos como uma pergunta propriamente dita a ser respondida e muito mais como um pré-texto para se discutir a problemática das drogas, da saúde, da doença e da liberdade. Além disso, as questões apresentam outros problemas:

    ? De um ponto de vista estritamente técnico, é cabível colocar-se em questão, através de um veículo de comunicação, o fato de a maconha fazer ou não mal à saúde como matéria de crença, implícita na presença do verbo acreditar? Ou, em outras palavras, deve-se, legitimamente, hoje em dia, acreditar (ou não) que algo - e sobretudo de algo como a maconha! - faça mal à saúde? Um dos debatedores ilustra bem isso quando declara: "Não estou aqui para dizer que a maconha faz bem ou mal, pois seria muita prepotência minha achar que posso falar de assunto que não conheço a fundo".

    ? Com toda certeza, uma parte significativa dos consumidores do fórum desconhecem a expressão "descriminar"; apesar disso, não houve por parte do UOL a necessária explicação de que o termo se refere à não criminalização do consumo da maconha e não à sua liberalização. O resultado (esperado) foi que muitos debatedores discutiram e se posicionaram diante da alternativa liberalização x não liberalização, e não diante de descriminalização x crimininalização.



    Algumas idéias centrais e discursos do sujeito coletivo



    ? Introdução



    Quando se examinam os depoimentos que aparecem no fórum, a primeira impressão é a de complexidade temática: um grande número de temas permeia os discursos, tornando difícil a definição de um pequeno número de agrupamentos temáticos que unifiquem tais discursos, a fim de facilitar seu entendimento.

    Uma das razões disso, certamente, está na própria questão formulada pelo UOL, que, como se viu, é confusa e complexa. Outra razão está ligada à própria natureza do assunto, que envolve e articula, pelo menos, as mais que vastas e polêmicas questões da droga, da saúde (e da doença) e da liberdade.

    Mesmo assim, e mesmo sabendo do caráter arbitrário e insuficiente dos agrupamentos propostos, cremos que a identificação das idéias centrais e dos discursos do sujeito coletivo, que propomos, ajudarão a 'limpar a área'. Isso permitirá isolar alguns tipos de representação efetivamente existentes entre nós (na medida em que este 'nós' se manifesta naqueles que têm acesso à internet), versando não exatamente sobre a questão proposta pelo UOL, mas, mais genericamente, sobre os problemas subjacentes à questão, ou seja, o tema das drogas (das chamadas leves e pesadas) em sua relação com a saúde, a doença e a liberdade.



    ? Resultados



    Antes de detalhar os resultados, vale enfatizar que os discursos do sujeito coletivo apresentados a seguir foram confeccionados com trechos selecionados literalmente dos depoimentos individuais, aos quais se acrescentaram pequenos artifícios (como a presença de conectivos entre parágrafos, a correção de alguns erros ortográficos grosseiros etc.) apenas para efeitos didáticos.



    1) Discurso da hierarquia dos vícios: a maconha contra o álcool, o cigarro, os calmantes, o sexo sem camisinha...



    ? Idéia central: "A maconha faz menos mal que outros vícios que não são proibidos; logo, também não deve ser proibida e a sua atual proibição é uma hipocrisia."

    ? Discurso do sujeito coletivo: "A maconha deveria ser liberada porque faz menos mal do que o cigarro. O cigarro, que comprovadamente é prejudicial à saúde, é liberado, nada de crime, porque a maconha deveria ser? O cigarro é muito mais prejudicial do que a maconha, o álcool nem se fala, calmantes pior ainda.

    A pessoa que toma um whisky, uma cerveja, um conhaque, também está, de alguma forma, se drogando. E não está praticando crime algum.

    Quem não gosta de chegar em casa depois de enfrentar o trânsito maluco desta metrópole e tomar um copinho de whisky. É muito natural, não? Pois é isto que acontece com a maconha. Há pessoas que preferem em vez de relaxar com wisky, relaxar com a maconha, que já foi provado não fazer tão mal como a bebida.

    Em suma, beber faz mal, mas não é proibido, fumar faz mal e não é proibido, transar sem camisinha pode fazer muito mal mas não há nenhuma lei que puna tais 'desprevenidos'. A verdade é apenas uma: estamos nos tornando cada vez mais hipócritas."



    2) Discurso do usuário feliz



    ? Idéia central: "A maconha não faz mal, não prejudica o viver cotidiano e promove o relaxamento."

    ? Discurso do sujeito coletivo: "Ela tem sido uma coisa ótima que aconteceu comigo e não tenho vergonha de dizer que fumo. Posso falar sobre vários amigos que fumam e isso não os impediu de conquistar certas posições na vida, depois de muito trabalho e planejamento. Também tenho uns amigos que não fumam maconha e não conseguiram chegar a lugar nenhum.

    Eu não acredito que a maconha faça mal à saúde. Acho tudo isso uma tremenda balela. Acho que a maconha deve ser discriminalizada (sic), pois, além de não fazer mal, promove o bem estar, o relaxamento e amplia a capacidade de criatividade e pensamento. Ela me equilibra, me coloca pé no chão, me tira da inércia e me dá uma gula gostosa."



    3) Discurso 'científico' contra a maconha



    ? Idéia central: "A maconha prejudica o sistema nervoso central, prejudicando o raciocínio e a concentração."

    ? Discurso do sujeito coletivo: "Segundo reportagem da Folha de São Paulo (1996), o uso da maconha causa danos irreversíveis às células do sistema nervoso central, provocando dificuldades de raciocínio e de concentração.

    A maconha é um forte depressor do sistema límbico, que prejudica o raciocínio lógico e a conseqüente capacidade de aprendizagem. Além disso, predispõe para a utilização de drogas mais potentes.

    É evidente também que o uso de substância em combustão quando inalada só acarretará prejuízo a qualquer ser vivo.

    Com as novas técnicas de imagem do cérebro é possível demonstrar que sob o efeito da droga o indivíduo tem a parte frontal do cérebro sem irrigação sangüínea, ficando assim comparável aos animais.

    É certo que outras substâncias usadas livremente e, principalmente, sem moderação, como o álcool e cigarro, também provocam sérios danos ao sistema nervoso e a outros sistemas orgânicos. Contudo, isso não pode ser justificativa para o uso da maconha e nem do álcool e cigarro."



    4) Discurso 'científico' a favor da maconha



    ? Idéia central: "A Cannabis sativa e o THC são ótimos remédios contra uma série de males ou sintomas orgânicos e a planta da maconha tem uma série de utilidades."

    ? Discurso do sujeito coletivo: "O THC, princípio farmacológico da maconha (sic), é um ótimo remédio contra o glaucoma (hipertensão endocular) e contra a náusea; além disso, possui outras propriedades médicas.

    Por certo, o THC é uma droga, ou seja, tem seu efeito; mas sendo uma droga afetará cada indivíduo de um jeito. O THC realça todos teus sentimentos. Por exemplo, se você gosta de música, ouvir música 'chapado' vai te permitir experienciar a música de modo muito mais profundo e espiritual.

    Acho estranho o fato de que todos sabem do mal que faz, mas quase ninguém sabe do bem que poderia ser feito. Por exemplo, a maconha é um ótimo remédio contra a anorexia, que também é um problema que atinge a juventude. Sabe-se, por outro lado, que da planta se pode obter combustível, que é um anti-stress, que resolve problemas de insônia ou sono agitado, que a fibra que a planta fornece tem inúmeras utilidades, do tecido aos móveis, e que o óleo obtido da Cannabis é um ótimo desinfetante e cicatrizante."



    5) Discurso em defesa do direito individual ao consumo da maconha



    ? Idéia central: "Os indivíduos devem ter assegurado o seu direito ao consumo da maconha, mesmo que esta possa, individualmente, lhes causar danos."

    ? Discurso do sujeito coletivo: "Usa quem quer, eu não usando tudo bem.

    Sempre me faço as mesmas perguntas... tudo o que faz mal deve ser proibido? Tudo que vai contra os ideais estabelecidos deve ser proibido? Se não gostamos de algo, os outros não podem gostar?

    Em um mundo onde cada cidadão espera ver o outro se ferrando e sendo mal sucedido, não podemos acreditar realmente que haja uma preocupação por parte das autoridades com a nossa saúde. Roubar, matar, estuprar, isto sim é crime. Não estou aqui para dizer que a maconha faz bem ou mal, pois seria muita prepotência minha achar que posso falar de assunto que não conheço a fundo. Mas posso alertar: esta é uma decisão pessoal, caso você se sinta seguro para defendê-la, que o faça imediatamente.

    Sou contra o uso da maconha mas respeito o direito de suicídio de qualquer pessoa.

    O problema é de quem faz uso, o indivíduo tem todo o direito sobre seu corpo: inalando, injetando, tatuando, cortando, decepando."



    6) Discurso educativo contra os perigos e ameaças do vício da maconha



    ? Idéia central: "O problema da disseminação da maconha é muito sério, sobretudo entre a juventude. Deve ser encarado de frente e enfrentado pela educação."

    ? Discurso do sujeito coletivo: "Primeiro a educação, depois a liberação. Como falar em possibilidade de escolha em um país onde o indivíduo mal consegue sobreviver? Devíamos estar discutindo os rumos da educação.

    Tudo o que causa dependência é profundamente lamentável. Sabe-se que todo viciado no auge de sua dependência humilha-se, perde a vergonha, a dignidade.

    A maconha em si não faz mal, mas ela é uma das portas que podem levar uma pessoa a experimentar drogas pesadíssimas.

    Com efeito, o problema da maconha é muito sério. Ela está dentro das escolas, das faculdades, nos bares, afinal está disseminada por toda a cidade. O governo não consegue reprimir essa disseminação, que está arruinando nossa sociedade, principalmente a camada mais jovem, que se deixa levar muito facilmente pelo que é taxado de proibido. Quanto mais se discute, quanto mais se proíbe, mais ela atrai os jovens, que até dizem que a maconha não faz mal como o cigarro e até faz bem para a mente e o corpo.

    A droga sempre existiu e não adianta querermos tapar o sol com a peneira; a única forma de evitá-la é encararmos o problema de frente através da educação nas escolas e no convívio familiar, pois este é muito mais um problema de saúde pública do que policial."





    Conclusão



    Cremos que a utilização dos instrumentos de análise qualitativa de discursos (Simioni, 1996; Simioni et al., 1997) permitiu identificar seis tipos de representação social sobre a temática sugerida pelo UOL para debate. Essas representações, por sua vez, também permitem identificar, a nosso ver claramente, as candentes e atuais questões da droga, da saúde, da doença e da liberdade, nas suas especificidades próprias e nos seus intrincados inter-relacionamentos, tal como ela se apresenta entre os brasileiros, digamos, mais urbanizados.

    Como afirmam os autores (Simioni et al., 1997: 5): "Através deste modo discursivo é possível visualizar melhor a representação social na medida em que ela aparece (...) sob uma forma (mais viva e direta) de um discurso, que é o modo como os indivíduos reais, concretos, pensam".

    O fato, porém, de as representações sociais só serem resgatáveis por meio de discursos sociais necessariamente reconstruídos - o que também aconteceu aqui -, já que não existe a possibilidade de uma coletividade emitir diretamente um discurso, implica, naturalmente, uma certa dose de artificialidade na elaboração desses discursos reconstruídos. Todavia, tal artificialidade é bem menor se comparada com aquela presente nas coletividades 'matematizadas', características das pesquisas quantitativas realizadas mediante questionários fechados. A razão é que, na pesquisa qualitativa que utiliza instrumentos discursivos de tabulação de dados (como é o caso do presente trabalho), a natureza eminentemente discursiva do pensar dos indivíduos é respeitada tanto no plano individual, quando cada indivíduo emite respostas discursivas a questões abertas, quanto no plano coletivo, quando estes discursos individuais são sintetizados sob formas igualmente discursivas, como as do discurso do sujeito coletivo (Simioni et al., 1997).

    A Tabela 1 permitirá visualizar, sinteticamente, as seis representações sociais.



    Há, por certo, opiniões e posicionamentos presentes no fórum que não cabem em nenhum desses seis tipos de representação. Assinalemos dois deles: o primeiro de origem religiosa, que resume toda a questão da droga e de seus desdobramentos ao afastamento do indivíduo de Jesus, de Deus, da religião; e o segundo, de origem, digamos, política, que tece, para explicar a questão da maconha, a teoria do complô do imperialismo ou da grande indústria, dona dos 'ricos' álcool e cigarro, contra a 'pobre' e 'ecológica' maconha.

    Como conclusão, diríamos que a pesquisa cujos resultados foram apresentados neste artigo tem sua justificativa maior como contribuição para a educação em saúde no fato de ela permitir resgatar um dado universo ideológico que constitui o substrato das representações sociais sobre os temas aqui discutidos, ou seja, as drogas, a saúde, a doença e a liberdade.

    Mas o que tem a ver, exatamente, o resgate da representação social com a educação em saúde?

    A resposta prende-se ao fato de que a educação em saúde não deve ser, em nenhuma hipótese, a venda da verdade sanitária e sim o debate amplo das representações sociais relativas aos temas da saúde e da doença que afetam uma dada sociedade num dado momento histórico, e que cumpre resgatar.

    Com efeito, para que a educação em saúde se insira na modernidade, é absolutamente necessário que supere, na prática, não só a higiene normatizadora, mas também todo tipo de pedagogia que tenha como pressuposto a 'verdade sanitária' a ser 'pedagogicamente embalada' para ser vendida às chamadas populações-alvo.

    Isso significa que a educação em saúde só tem sentido enquanto desenho de ambientes que tornem oportuna a aprendizagem oriunda da discussão totalmente livre de temas que permeiam o imaginário de uma dada formação social e que têm a ver, de algum modo, com a saúde e a doença. Ora, essa discussão só pode ser feita com base no resgate prévio das representações sociais que constituem, digamos assim, a matéria prima do imaginário anteriormente referido.

    Numa abordagem tradicional dos temas presentes neste artigo, a educação em saúde seria sinônimo da melhor maneira de combater o vício da maconha para que ocorra o restabelecimento da saúde. Numa visão moderna, incorporada no presente trabalho, a educação em saúde seria o equivalente de colocar a maconha em cena para que isso possa ajudar a entender por que seu consumo é tão incidente e o que este consumo está a revelar sobre esta mesma sociedade e sobre os indivíduos que nela convivem.

    Em A Transparência do Mal, Baudrillard (1992) apresenta a tese de que a modernidade se caracteriza pela perda generalizada de referência, seja no mundo das coisas (por exemplo, do dinheiro, que flutua ao sabor dos humores aleatórios do mercado), seja naquele dos valores (por exemplo, da saúde, que deixou há muito de se referir a uma qualidade dos seres humanos como um todo para se atomizar em uma infinidade de 'saúdes', que podem dizer respeito tanto aos fios de cabelo, quanto à intimidade da célula).

    Ora, se tudo flutua, não há uma verdade (moral, científica, religiosa etc.) na qual aquilo que ainda se chama educação em saúde possa se referenciar. O que sobra são as diferentes verdades -também flutuantes e provisórias - presentes num dado momento, em uma dada formação sócio-cultural, sobre uma dada temática.

    Foram essas verdades que se buscou aqui resgatar e descrever sob a forma de discursos coletivos, para que estes, como se assinalou, possam constituir a matéria-prima de uma educação que, em se tratando de drogas, só pode ser completamente dialógica. Se assim não for, corre-se o risco de se (re)cair em posturas do tipo "drogas, nem morto", segundo a qual qualquer discussão é totalmente abortada antes mesmo de começada, em nome de uma suposta transcendência do bem, que não serve mais para se entender um mundo, no dizer de Baudrillard (1992) generalizadamente "desancorado".

    Enquanto educadores em saúde, dar-nos-emos por satisfeitos, pois, se tivermos conseguido, neste artigo, colocar a maconha em cena.

    Como observação final, vale mencionar o fato de que a presença na internet de um fórum como o que se analisou é um indicador inconteste das possibilidades que a rede oferece de expressão de um pensamento coletivo. Levy (1994), estudioso que se caracteriza por uma visão marcadamente otimista sobre a chamada 'aldeia global', tem insistido muito no valor desse pensamento coletivo gerado na e pela rede. É preciso, porém, deixar claro - e o autor também pensa assim - que jamais coletivo poder ser entendido como sinônimo de homogêneo: a internet é uma possibilidade educativa justamente na medida em que se trata de um lugar comum da expressão do diferente e mesmo do divergente. Foi o que se viu aqui quando se tratou do tema das drogas, mesmo que consideremos o campo ainda restrito (mas em inegável ampliação) dos usuários da internet.

    A net aparece, conseqüentemente, como um espaço, ainda que virtual, onde os educadores e educandos em saúde poderão e deverão encontrar farto material a respeito dos modos de manifestação do pensar de uma sociedade sobre as questões da saúde e da doença, pensar este que constitui a matéria-prima mais nobre do fazer educativo em saúde.





    Referências



    BAUDRILLARD, J., 1992. A Transparência do Mal. Ensaio sobre Fenômenos Extremos. Campinas: Papirus.

    LEVY, P., 1994. L'Intelligence Collective. Pour une Antrophologie du Cyberspace. Paris: La Decouverte.

    SIMIONI, A., 1996. O Gerenciamento de Recursos Humanos em Saúde como Processo Social. Dissertação de Mestrado, São Paulo: Faculdade de Saúde Pública, Universidade de São Paulo.

    SIMIONI, A.; LEFÈVRE, F. & PEREIRA, I. B., 1997. Metodologia Qualitativa nas Pesquisas em Saúde Coletiva: Considerações Teóricas e Instrumentais. São Paulo: Faculdade de Saúde Pública, Universidade de São Paulo.

    http://www.scielo.br/scielo.php?scri...lng=pt&nrm=iso
    OBSERVATÓRIO DA CANNABIS

    Seja um carcinicultor você também.

    "The blue bus is callin' us
    The blue bus is callin' us
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    Re: Artigos científicos sobre a Cannabis

    Uso da maconha e suas representações sociais: estudo comparativo entre universitários1

    The use of marijuana and its social representations: comparative study among university students


    Maria da Penha de L. CoutinhoI; Ludgleydson Fernandes de AraújoII; Bernard GontièsIII

    IDoutora Adjunto IV, Docente do Departamento de Psicologia, Coordenadora do Programa de Pós-Graduação em Psicologia Social da UFPB; e do Núcleo de pesquisa: Aspectos Psicossociais da Prevenção e da Saúde Coletiva
    IIMestrando em Psicologia Social/ Especialista em Gerontologia, Licenciado em Psicologia pela UFPB
    IIIDoutor Adjunto IV, Docente do Departamento de Psicologia da Universidade Federal da Paraíba, Programa de Pós-Graduação em Psicologia Social, Coordenador do Núcleo de Pesquisa Aspectos Psicossociais da Marginalização

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    RESUMO

    Esta pesquisa teve como objetivo comparar as representações sociais dos universitários concluintes de cursos das áreas tecnológica, da saúde e jurídica acerca do uso da maconha. Dela participaram 60 universitários, de ambos os sexos, com idade entre 22 e 30 anos. Foram utilizados como instrumento entrevistas semi-estruturadas e o material coletado categorizado através da análise de conteúdo temática de Bardin (1977). Os dados obtidos entre os universitários possibilitaram representações consensuais e particularidades de acordo com os campos de atuação profissional. Os universitários de direito objetivaram suas representações com base nas questões legais e sociais; os de saúde, nas concepções médico-orgânica e psicossocial; e os de tecnologia fundamentaram suas representações em elementos psicossociais. Conclui-se haver a necessidade da formulação/mudança de estratégias que sirvam de subsídios/dados à formação de profissionais, principalmente das áreas de saúde e jurídica, para serem aplicados nas suas práticas futuras de intervenção junto aos usuários de drogas e seus familiares, bem como na implementação de políticas públicas de educação e promoção da saúde.

    Palavras-chave: maconha, universitários, representações sociais.


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    ABSTRACT

    The purpose of this research was to compare the social representations of university students who are getting their degree in the technological, health and law areas, on the use of marijuana. Sixty (60) university students took part in this research, both sexes, aged from 22 to 30 years old. Semi-structured interviews were used and the collected material was categorized through the analysis of content by Bardin´s theme (1977). The collected data obtained among the university students made the consensual representations possible and particularity according to the field of professional performance. The law students showed their representations based on legal and social questions; the health students on the organic-medical and psychosocial conception, and the technological ones their representations in psychosocial elements. It has been concluded that there is the necessity of formulating the strategies which give data (support/information) in the professional formation, mainly the health and law areas which will be applied in their future practices of intervention with drug users and their families, as well as the implementation of public policies of education and health promotion.

    Key words: marijuana, university students, social representations.


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    O consumo de substâncias psicoativas é uma característica comum à maioria das civilizações. Entre estas substâncias a maconha é a mais utilizada por todos os consumidores de drogas ilícitas na realidade brasileira. Esse psicotrópico tem a capacidade de produzir alterações no funcionamento do sistema nervoso central, podendo modificar o comportamento dos indivíduos que fazem uso dele (SENAD, 2001).

    O presente estudo abordará as representações sociais do uso da maconha elaboradas por universitários concluintes de três áreas do conhecimento (de saúde, jurídica e tecnológica). A importância da investigação dessa temática é o aumento substancial do consumo da maconha nos diferentes níveis sociais.

    A maconha é uma erva cujo nome científico é Cannabis sativa. Em latim Cannabis significa cânhamo, que denomina o gênero da família da planta, e sativa diz respeito à cultura plantada ou semeada, e indica a espécie e a natureza do desenvolvimento da planta. É uma planta originária da Ásia Central, com extrema adaptabilidade no que se refere ao clima, altitude, solo, apesar de haver uma variação quanto à conservação das suas propriedades psicoativas, pois essa requer clima quente e seco e umidade adequada do solo (Nahas, 1986; Bergeret & Leblanc, 1991; Costa & Gontiès, 1997; MacRae & Simões, 2000; Gontiès & Araújo, 2003).

    Três são as espécies de maconha. A mais comum, que é a Cannabissativa, assume diferentes formas e é cultivada em quase todo o mundo; a Cannabisíndica apresenta baixo teor de substância psicoativa (THC); e a Cannabis ruderalis, arbusto curto da Cannabis, não possui ingredientes psicoativos (Inaba & Cohen, 1991; Patrício,1997).

    De modo geral, as substâncias psicoativas foram e ainda são consumidas em diversas épocas e culturas com finalidades terapêuticas, religiosas e lúdicas e ainda para obtenção do prazer. De certa maneira, a história da humanidade está atrelada ao hedonismo e à utilização de certas substâncias psicoativas pode facilitar o acesso ao prazer. Na Antigüidade a droga era incentivada por suas múltiplas funções: econômica, religiosa, social e medicinal, atendendo ao contexto cultural da época (Arnaud, 1996; Maciel, 1997).

    No que tange aos efeitos prejudiciais da maconha em curto prazo, Noto e Formigoni (2002) salientam que eles não são bem evidentes, se comparados à cocaína; no entanto, são freqüentes os problemas de concentração e memória, dificultando a aprendizagem e a execução de tarefas de dirigir ou operar máquinas. O uso contínuo dessa substância pode causar tosse crônica, alteração da imunidade, redução dos níveis de testosterona e desenvolvimento de doenças mentais como a esquizofrenia, depressão e crises de pânico, redução do interesse e de motivação pela vida, com a observação da síndrome amotivacional.

    Outras conseqüências relacionadas à esfera psicológica, segundo Graeff (1989), são a hipersensibilidade a estímulos sensoriais e principalmente alterações da percepção temporal. Com doses mais elevadas surgem perturbações da memória, alterações do pensamento e sentimentos de estranheza. Somente em doses muito altas aparecem alucinações e despersonalização.

    Zaluar (2002), por sua vez, argumenta que, embora haja alguns usuários múltiplos de maconha e cocaína, estruturam-se grupos antagônicos quanto à identidade e às imagens simbólicas associadas às drogas. No caso particular dos usuários da maconha, apresentariam atos bucólicos, com referências ao dia, ao campo, à natureza, à comida, à saúde, ao ócio e à paz. Já a cocaína seria associada a um uso mais urbano e artificial, à saída noturna para boates, ao viver agitado, à degeneração do corpo e à guerra.

    De acordo com pesquisa sobre o uso de drogas na realidade brasileira desenvolvida por Carlini, Galduróz e Noto (2001), através do Centro Brasileiro de Informações acerca de Drogas Psicotrópicas ? CEBRID, em 107 cidades brasileiras com mais de 200 mil habitantes, constatou-se que, das pessoas entrevistadas, 6,9% já tinham consumido maconha alguma vez na vida, e destes, 1% era dependente da droga.

    A demanda pela utilização de substâncias psicoativas aumentou significativamente nas últimas décadas, constatação evidenciada pelos meios de comunicação de um modo geral e relatórios de instituições nacionais e internacionais. A oferta cresceu na mesma proporção, pois tais substâncias se têm mostrado um negócio rentável e de controle por parte de grupos (ONU, 2000). Não obstante, o consumo de drogas tem ligações nas diversas esferas da sociedade, sendo algo complexo, que envolve uma série de fatores políticos, econômicos, culturais e sociais, a serem considerados nas investigações científicas para seu melhor entendimento.

    Urge assim a necessidade de pesquisas que contemplem as representações sociais de futuros profissionais quanto ao uso da maconha, enquanto conhecimento que poderá contribuir, nas suas práticas, no âmbito da intervenção e promoção da saúde.

    Diante dessas premissas, esta pesquisa objetiva comparar as representações sociais (RS) acerca do uso da maconha por parte de universitários das ciências da saúde, tecnológica e jurídica da UFPB que cursam o último semestre de seus respectivos cursos.



    REPRESENTAÇÕES SOCIAIS E AS PRÁTICAS DO USO DA MACONHA

    A história das representações sociais insere-se na inter-relação entre atores sociais, o fenômeno e o contexto que os rodeia. Elas são constituídas por processos sociocognitivos e têm implicações na vida cotidiana, influenciando a comunicação e os comportamentos. Desta forma a representação pode ser considerada como um sistema de interpretações da realidade, organizando as relações dos indivíduos com o mundo e orientando suas condutas e comportamentos no meio social.

    Para compreender melhor o funcionamento do comportamento humano e o modo como os atores sociais se agrupam, devem-se considerar conjuntamente os afetos, as condutas, a organização, a sistematização de como eles compartilham crenças, atitudes, valores, perspectivas futuras e experiências sociais (Moscovici, 2003).

    A representação social, diferentemente das representações coletivas, não é somente uma herança dos antepassados, transmitida de maneira determinista, estática e preestabelecida, mas um conhecimento construtivo, de caráter social, que se origina nas conversações interindividuais e intergrupais (Moscovici, 1984).

    Deste modo todos os fenômenos que emergem do contexto social são investidos simbolicamente, ou seja, recebem nomes e significados que os avaliam, explicam e lhes dão sentido. Esses significados, à medida que circulam, transformam-se, de acordo com os modelos vigentes em uma determinada época e formação social.

    Assim, a representação social do uso da maconha, que faz parte do cotidiano social, recebe significados em conformidade com os grupos de pertença e o contexto social no qual se encontram inseridos. Além disso, esses significados são resultantes da interação entre o senso comum e o conhecimento erudito, na qual existe uma relação de influência mútua e permanente entre estes dois universos, resultando numa diversidade de significados que circulam através dos meios de comunicação formais e informais, assimilados e reelaborados socialmente.

    Para Doise (1990), a utilização da teoria das representações sociais é bastante útil, na medida em que se lida com um marco conceitual que envolve tanto o nível intrapessoal de análise como o interpessoal e o grupo. Desta forma, é possível partir das representações pessoais de objetos sociais para um exame das cognições no nível grupal, que permite ao pesquisador a apreensão dos aspectos compartilhados de uma representação.

    Esta visão coletiva, em que a representação social é vista como um processo público de criação, elaboração, difusão e mudança do conhecimento compartilhado no discurso cotidiano dos grupos sociais (Doise, 1990, 1992; Jodelet, 2001; Moscovici, 1984, 1988 e 2003), é que foi utilizada no desenvolvimento deste estudo, em que a "representação social é compreendida como a elaboração de um objeto social pela comunidade com o propósito de conduzir-se e comunicar-se" (Moscovici, 1984, p.251).

    Para Moscovici (1978), toda representação é construída na relação do sujeito com o objeto representado, não existindo representação sem objeto. Desse modo, uma RS não pode ser compreendida enquanto processo cognitivo individual, uma vez que é reproduzida no intercâmbio das relações e comunicações sociais. Esse autor ainda observa que o objeto - seja ele humano, social, material ou uma idéia - será apreendido através da comunicação. Os elementos da realidade, os conceitos, as teorias e as práticas são submetidos a uma reconstrução a partir das informações colhidas e da bagagem histórica (social e pessoal) do sujeito. Assim sendo, as representações sociais tomam o objeto insignificante e tratam de explicar as características do pensamento social, diferenciando-o do pensamento individual.

    Na elaboração das RSs, faz-se necessária a contribuição de dois fatores, a objetivação e a ancoragem, as quais são responsáveis pela interpretação e atribuição de significados do objeto social, neste estudo o uso da maconha. Para Moscovici, esses fatores são condições sine quibus non, pois ambos colaboram na maneira como o social transforma um conhecimento em representação e na maneira como esta transforma o social, indicando a interdependência entre a atividade psicológica e suas condições sociais.

    A objetivação transforma uma abstração em algo concreto, é responsável pela transformação do que é estranho em familiar. É por meio desse processo que os elementos adquirem materialidade e se tornam expressões de uma realidade vista como natural. A ancoragem é o processo da inserção de um conhecimento enquanto quadro de referência, a partir de experiências e esquemas de pensamento já estabelecidos sobre o objeto em estudo.

    A inserção da maconha na vida cotidiana de diferentes segmentos sociais e as discussões que ela vem suscitando nas pautas de políticas públicas de saúde e científicas justificam-se pelas conseqüências nefastas que o uso desta substância vem acarretando à sociedade, por ocasionar um sofrimento que interfere significativamente na diminuição da qualidade de vida, rompendo fronteiras de idade, classe socioeconômica, cultura, raça e espaço geográfico (Bastos, 2003; Pereira, 2002).

    Desta forma, as representações acerca das drogas por parte dos universitários são muito importantes, uma vez que elas serão determinantes de suas práticas, e, segundo Andrade (2003), são eles que vão coordenar e gerenciar num futuro próximo essa problemática que afeta tanto o indivíduo como sua família. Espera-se, portanto, que suas ações futuras sejam direcionadas a uma intervenção multidisciplinar, visando contribuir na promoção e prevenção da saúde.



    MÉTODO

    Campo de investigação

    A presente pesquisa foi desenvolvida em três centros da Universidade Federal da Paraíba, quais sejam: Centro de Ciências da Saúde (CCS); Centro de Ciências Jurídicas (CCJ) e Centro de Tecnologia (CT), todos localizados no Campus I, na cidade de João Pessoa-PB.

    Participantes

    Participaram da pesquisa 60 estudantes, concluintes dos cursos das áreas de ciências tecnológicas (20), jurídicas (20) e de saúde (20), escolhidos aleatoriamente, do tipo não-probabilístico e intencional, de ambos os sexos (45% masculino e 55% feminino), com média de idade de 25 anos. Tendo-se em vista a randomização da amostra, optou-se por não considerar as diferenças de gênero e idade na estruturação dos grupos. É válido mencionar que para participação na presente investigação fazia-se necessário estar no último período das respectivas áreas do conhecimento, pois, como aponta Lacerda (2001), é nesta fase que o universitário se encontra mais identificado com seu curso.

    Instrumento

    Na coleta de dados foram utilizadas entrevistas semi-estruturadas, divididas em duas partes: a primeira constituída de itens referentes à identificação sociodemográfica dos participantes, definindo o seu perfil; e a segunda, composta de perguntas, que foram realizadas na ordem a seguir. Oque você acha do usuário de maconha?Quais as conseqüências na vida dos usuários de maconha? Quais as causas do uso da maconha? As Formas detratamento do usuário?. O roteiro de entrevista foi elaborado previamente, tendo como pressupostos os objetivos da pesquisa e o estado atual da arte. Realizou-se um estudo piloto com o intuito de verificar a boa adequação do instrumento, e verificou-se a validade semântica do instrumento; em seguida, efetuou-se o estudo definitivo.

    Procedimentos

    Inicialmente, foi mantido contato com as coordenações dos referidos cursos, com a finalidade de obter a listagem das turmas concluintes; posteriormente, verificou-se a disposição dos universitários a participar de forma voluntária desta pesquisa. Na oportunidade explicitavam-se os objetivos e a necessidade do uso do gravador; foram-lhes garantidos o anonimato e a confidencialidade das suas respostas, indicando-se-lhes que estas seriam analisadas no seu conjunto. As entrevistas foram realizadas de forma individual na própria Universidade, por um pesquisador previamente treinado e qualificado; o tempo de aplicação foi, em média, de 45 minutos para cada participante. Informa-se, ainda, que não houve recusa por parte de universitário algum.

    Análise dos dados

    No que se refere à análise dos dados desta pesquisa, utilizou-se a análise de conteúdo temática de Bardin (1977), cujo objetivo é compreender o sentido das comunicações e suas significações explícitas e/ou ocultas. Seu procedimento visa ainda obter a sistematização e descrição dos conteúdos das mensagens, os quais permitem a inferência de conhecimentos relativos às condições de produção/recepção (variáveis inferidas) e são analisados quantitativamente por meio da análise das freqüências e percentuais. A análise das unidades temáticas por meio desta técnica pressupõe o desenvolvimento das seguintes etapas operacionais: constituição do corpus; leitura flutuante; composição das unidades de análise; codificação e recortes; categorização e descrição das categorias. Após a leitura flutuante do corpus e a emersão das categorias empíricas, foram estas codificadas e validadas internamente por dois pesquisadores-juízes que trabalham com esta técnica.



    RESULTADOS

    As representações sociais acerca do uso da maconha elaboradas pelos universitários de três áreas de conhecimento, com base no material coletado pelas entrevistas e ponderadas pela análise temática de conteúdo, resultaram em quatro categorias empíricas e catorze subcategorias.

    A primeira categoria, que se refere ao posicionamento frente aos usuáriosde maconha (PFUM), subdividiu-se em três subcategorias: favoráveis, desfavoráveis e neutras, conforme tabela 01. Das representações dos universitários de tecnologia, 60% foram favoráveis e 40% desfavoráveis; dos da área de saúde, 44% tiveram um posicionamento favorável, 15% foram desfavoráveis e 41% neutros; e das representações dos universitários da área jurídica, 32% foram favoráveis e 68% desfavoráveis.



    A segunda categoria diz respeito às conseqüências na vida dos usuários da maconha (CVUM), e foi subdividida em três subcategorias: conseqüências na vida familiar, profissional e social. Das representações apreendidas pelos universitários da área tecnológica, 31% foram relativas à vida familiar, 32% ao campo profissional e 37% ao campo social. Quanto aos universitários da saúde, para 32% o uso da maconha compromete a vida familiar; para 39%, a vida profissional; e para 29%, compromete o aspecto social. Já dos universitários da área jurídica, 33% apontaram que compromete a vida familiar, 33% a vida profissional e 34%, o aspecto social.

    No que se refere à terceira - categoria causas do uso da maconha (CUM) - houve a emersão de quatro subcategorias: fuga de problemas; prazer; curiosidade e influência de amigos. Os dados da tabela 3 revelam que, dos universitários da área tecnológica, 48% apontam como causa a fuga dos problemas, 22% o prazer, 16% a curiosidade e 14% a influência de amigos. Os estudantes de direito apontaram as seguintes causas do uso da maconha: 49% apontam fuga dos problemas, 14% o prazer, 16% curiosidade e 21% influência de amigos. Dos universitários da área de saúde, 61% apontam como causa a fuga dos problemas e 11% o prazer.



    A última categoria apreendida, conforme tabela 4, refere-se às formas de tratamento dos usuários de maconha (FTUM), e foi subdividida em quatro subcategorias: tratamento médico; tratamento psicossocial; grupos de apoio e tratamento não-especificado. Os dados demonstram que, dos estudantes de tecnologia, 35% apontaram tratamento médico; 33% tratamento psicossocial e 16%, grupos de apoio. Já dos estudantes da área jurídica, 21% apontaram tratamento médico; 30% tratamento psicossocial e 23% tratamento não-especificado. Observa-se entre os universitários de saúde destaque de 53% para tratamento não-especificado, 14% para tratamento médico e 24% para o tratamento psicossocial.



    DISCUSSÕES

    Apesar de a presente pesquisa ter sido constituída por número pequeno de universitários, espera-se que os resultados possam subsidiar aspectos relevantes para o entendimento das representações elaboradas pelos atores sociais acerca da prática do uso da maconha.

    As representações de cada um dos três grupos serão discutidas a seguir, destacando-se os aspectos consensuais e aqueles que se diferenciaram em relação ao objeto pesquisado.

    Posicionamento frente aos usuários de maconha

    Nessa categoria investigaram-se as representações dos universitários das áreas tecnológica (UT), saúde (US) e jurídica (UJ) quanto aos usuários de maconha. Os universitários das duas primeiras áreas demonstraram posições favoráveis aos usuários da maconha, enquanto os estudantes da área de direito majoritariamente emitiram representações desfavoráveis.

    Provavelmente, as atitudes favoráveis dos universitários das duas primeiras áreas devem-se ao fato de estes considerarem os usuários como vítimas do contexto social em que se encontram inseridos, o qual contribui para o envolvimento com as drogas. Já os universitários de direito, diferentemente dos de saúde e tecnologia, além de posicionaram-se de forma desfavorável, apresentam a imagem dos usuários com conotação de cunho negativo, conforme pode ser observado nos recortes das falas a seguir:

    (...) pessoa que usa esta droga pode viver de forma normal (...) não tenho nada contra (...) pode ter uma vida legal (...) (UT).

    (...) tenho amigos que usa e vive normal (...) não tenho nada contra uso da maconha (...) acho normal (...) (US).

    (...) a maconha é uma droga ilícita (...) o usuário é um infrator (...) um fora da lei (...) um maconheiro (...) que faz uso (...) para cometer crimes(...) (UD).

    Essa representação do usuário de maconha como um ser marginal, criminoso e violento, de presença indesejável, está presente em determinadas culturas ocidentais, e provavelmente se relaciona à herança da lenda dos Assyssins, cujos membros assassinavam pessoas em troca de Cannabis (Nahas,1986).

    Faz-se necessário enfatizar que esta representação coaduna-se com a prática jurídica, que tem como referência as leis que regem o uso de substâncias psicoativas, e está associada à identidade profissional destes universitários. De acordo com Bastos (2003), o consumo de drogas não consegue ser eficazmente combatido apenas pela criminalização. Segundo esse autor, a maneira de eliminar o tráfico de drogas é usar da inteligência, a informação, a luta contra a lavagem de dinheiro e a violência, monopolizada pelo Estado de maneira mais dura e mais forte contra os traficantes, devendo-se aplicar ações diferenciadas em relação àqueles que são apenas usuários.

    Conseqüências na vida dos usuários da maconha

    Esta categoria apreendeu as representações sobre as conseqüências na vida dos usuários da maconha associadas à esfera familiar, profissional e social.

    Nessa categoria observaram-se representações consensuais nos universitários das três áreas pesquisadas em relação às conseqüências na esfera familiar, objetivadas em elementos de cunho afetivo-emocional, que geram preocupação por parte das figuras parentais no que diz respeito à perspectiva futura. Na esfera social e profissional o usuário é representado pelos universitários das três áreas como um ser indesejável, devido às manifestações de comportamentos anti-sociais e delitivos, conforme se pode observar nas falas a seguir:

    (...) pessoa agressiva (...) revoltada (...)que não pode conviver em sociedade(...) todo momento quer utilizar a droga (...) não consegue ter amigos (...) que não use maconha (...) (UT).

    "(...)pessoa que usa maconha (...) não tem condições de ter profissão (...) (...) o usuário vai querer utilizar droga no trabalho (...) muito difícil a vida social de uma pessoa que usa maconha (...) compromete sua vida (US).

    (...) uso de maconha pode trazer vários danos à família do usuário (...) pode chegar até praticar atos de violência contra familiares (...) pode ficar agressivo (...) a família pode ter problemas (...) econômicos e afetivos (...) quando tem uma pessoa que usa droga em casa (UD).

    Estes resultados acerca das conseqüências na vida dos usuários de maconha corroboram os estudos realizados por MacRae e Simões (2000) apontando Velho (1981/85). Mesmo tendo estes pesquisadores utilizado metodologias diferentes, seus resultados apontam que no contexto familiar há uma preocupação no que tange ao futuro dos filhos. Comumente o uso de drogas é associado a comportamentos contrários aos esperados tanto no trabalho quanto na família, podendo o "filho drogado" ser visto como um ser improdutivo e parasitário.

    De forma consonante com as representações dos universitários acerca da vida profissional do usuário de maconha, no projeto de Prevenção ao Uso de Drogas no Trabalho e na Família, realizado pelo SESI-RS em parceria com o UNDCP ? Programa das Nações Unidas para o Controle Internacional de Drogas (1999), pôde-se verificar que a utilização de substâncias psicoativas era o principal fator para falta ao trabalho, queda da produtividade, internações, acidentes de trabalho e problemas na família.

    Causas do uso da maconha

    Nesta categoria investigaram-se as causas do uso da maconha pelos universitários das áreas tecnológica, de saúde e jurídica. Os universitários das três áreas representaram de forma consensual as causas do uso da maconha, que se deve à fuga dos problemas, curiosidade e busca de prazer.

    De acordo com o Guia para a família da SENAD (2001), uma das causas para o uso de drogas é a obtenção de prazer, além de sentimentos de inadequação e baixa auto-estima. Arnaud (1996), por sua vez, argumenta que talvez os principais atrativos da maconha sejam a curiosidade, a coragem e o prazer. Esses resultados corroboram os dados encontrados na presente pesquisa, a respeito das causas do uso da maconha, conforme exemplos a seguir:

    (...) sair das preocupações (...) sair do mundo real (...) não tá pensando nos seus problemas (...) é a vontade de sentir uma sensação diferente (...) sentir um prazer (...) um bem-estar (...) (UT).

    (...) procura fugir da realidade (...) passando por alguma dificuldade (...) para fugir disto (...) fuma mais por causa dos outros, dos amigos, para se enturmar (...) (US).

    (...) muita gente entra nessa por curiosidade (...), não tem nem noção do perigo que vem pela frente ( ) pelo prazer que proporciona (...) (UD).

    Em consonância com os resultados entre os estudantes paraibanos, Pereira (2002) verificou junto aos universitários pernambucanos que as principais causas do uso da maconha pela primeira vez foram: curiosidade - com 80,20% dos casos, esquecer problemas - com 0,9%, e influência de amigos, com 7,5%, dados semelhantes aos encontrados entre os estudantes da UFPB. No que tange à justificativa de utilizar esta droga na atualidade, a subcategoria mais realçada entre os estudantes pernambucanos foi obter prazer (78%).

    Formas de tratamento dos usuários de maconha

    No que se refere às formas de tratamento dos usuários de maconha, os universitários da tecnologia e direito apontaram o tratamento psicossocial, ao passo que os universitários de saúde representaram no tratamento não-especificado e médico-orgânico para os usuários de maconha, como se pode verificar nas falas dos universitários:

    (...) vale a pena investir em um tratamento psicológico ( ) fazer um trabalho de retorno desta pessoa à sociedade (...) acompanhamento psicossocial para o usuário (...) (UT).

    (...) olha, eu penso que as pessoas que são viciadas poderiam ser submetidas a um tratamento médico (...) eu acho que deveria fazer um tratamento (...) (US).

    (...) usuário de maconha precisa de tratamento psicológico e social (...) acompanhamento de um profissional (...) tem que ser tratado (...) (UD).

    Os futuros profissionais de saúde objetivaram sua representação social na visão médico-orgânica no tratamento do usuário de maconha. De forma dissonante dos universitários de saúde, Patrício (1997) observa que a abordagem do toxicodependente apenas pela vertente física, a abordagem apenas orgânica, é de fato um paliativo, e na maioria das vezes está condenada ao fracasso. Faz-se necessária uma visão holística do homem, como um ser biopsicossocial e cultural, com vistas a concretizar, de forma exitosa, o tratamento do toxicômano.

    Vale salientar que entre os universitários de saúde o destaque para a subcategoria Tratamento não-especificado é preocupante, na medida em que estes futuros profissionais, que têm como meta principal, no exercício de sua profissão, a promoção e prevenção em saúde, ainda não dispõem de estratégias de tratamento para os usuários de maconha. Infere-se que esta representação esteja ancorada na ausência de disciplinas nas grades curriculares dos cursos de saúde pesquisados que possibilitem e oportunizem aos universitários contatos com a temática das drogas, bem como formas de intervenção e prevenção ao uso abusivo de substâncias psicoativas.

    De forma a corroborar os dados desta pesquisa, a Secretária Nacional Antidrogas - SENAD (2001), ao reportar os tipos de tratamento, menciona: desintoxicação, terapia comportamental, reabilitação das conseqüências do uso, participação em grupos de apoio.

    Assim sendo, o consumo de drogas, como envolve aspectos psicológicos, sanitários, educativos, políticos, culturais e sociais, exige uma integração de ações preventivas de controle e de tratamento, de forma a atuar no pólo da demanda com trabalho de prevenção sócio-educativa.



    CONCLUSÕES

    O presente trabalhou versou sobre as representações sociais do uso da maconha, comparadas entre três áreas do conhecimento: da saúde, jurídica e tecnológica. Os dados apreendidos entre os universitários possibilitaram representações consensuais e particularidades de acordo com os campos de atuação profissional.

    Percebe-se que a influência da identificação profissional é fonte propiciadora na construção de representações acerca do uso da maconha. Os resultados apontaram que os universitários de direito ancoraram suas representações nas concepções legal, moral e social, ao passo que as representações dos universitários de saúde ancoraram-se na concepção médico-orgânica e psicossocial e os de tecnologia, na concepção psicossocial.

    A presente investigação trouxe algumas inquietações e reflexões no que se refere à formação acadêmico-profissional oferecida pelos cursos pesquisados, pois, apesar de a questão não ter sido objeto de investigação, no decorrer da coleta dos dados foi identificado ? sobretudo nas ciências da saúde e jurídicas - que esses cursos não dispõem de disciplinas curriculares que contemplem conteúdos programáticos acerca de substâncias psicoativas.

    As representações sociais, como uma modalidade de conhecimento prático, deixaram, entre outras contribuições, a preocupação quanto à prática desses futuros profissionais em instituições - como manicômios judiciários, centros de atenção psicossocial para usuários de álcool e outras drogas (CAPS-AD), hospitais psiquiátricos, e até mesmo hospitais gerais - que porventura recebam em seus quadros pessoas enfermas devido à utilização abusiva de psicotrópicos.

    Neste sentido, espera-se que os resultados desta pesquisa contribuam para a formulação de estratégias que sirvam de embasamento à formação de profissionais das áreas de saúde e jurídica, com vista às suas futuras intervenções junto aos usuários de drogas e seus familiares. Espera-se igualmente que concorram para a implementação de políticas públicas de educação e promoção em saúde, de modo a minimizar o uso abusivo de substâncias psicoativas na realidade brasileira.

    A presente pesquisa não esgota a possibilidade de futuros estudos com esta temática. No entanto, espera-se que ela possa contribuir na formulação de novos questionamentos acerca do uso da maconha na realidade brasileira, de forma a preencher algumas lacunas até agora existentes, possibilitando melhor compreensão deste fenômeno biopsicossocial.

    Desta forma, sugerem-se pesquisas com a finalidade de verificar as representações sociais do uso da maconha, tendo como participantes os próprios usuários e familiares, de modo a melhor se compreender o conhecimento elaborado por estes atores em seu contexto sociocultural.



    REFERÊNCIAS

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    http://www.scielo.br/scielo.php?scri...lng=pt&nrm=iso
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    Re: Artigos científicos sobre a Cannabis

    Estudo das representações sociais da maconha entre agentes comunitários de saúde



    Study of the social representations of the marijuana among communitarian health's agents





    Ludgleydson Fernandes de AraújoI; Alessandra Ramos CastanhaII; Airton Pereira do Rêgo BarrosIII; Christiane Ramos CastanhaIV

    IPrograma de Pós-graduação em Psicologia Social, Departamento de Psicologia, Centro de Ciências Humanas, Letras e Artes, UFPB. Cidade Universitária, Campus I, Conjunto Castelo Branco, 58059-900, João Pessoa PB. ludgleydson@yahoo.com.br
    IIUSP, Ribeirão Preto
    IIIUniversidade Federal de Uberlândia
    IVUniversidade Federal Rural de Pernambuco






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    RESUMO

    Tendo em vista o aumento do uso abusivo de substâncias psicoativas, em particular a maconha, na realidade brasileira, a presente pesquisa teve como objetivo verificar as representações sociais de agentes comunitários de saúde (ACS's) acerca do uso da maconha. Participaram 70 ACS's, de ambos os sexos, com média de idade de 26 anos. Foram utilizados como instrumentos: entrevistas semi-estruturadas e o Teste de Associação Livre de Palavras (Talp). Os dados das entrevistas foram categorizados pela análise de conteúdo temática de Bardin (1977) e os Talp foram processados pelo software Tri-Deux-Mots, por meio da Análise Fatorial de Correspondência. Os resultados sugeriram representações da maconha como planta e droga alucinógena que pode alterar o metabolismo humano. No que se refere às conseqüências na vida do usuário os ACS's objetivaram, de forma majoritária, atitudes de violência que ocasionam problemas relacionados à saúde e à família, contribuindo para iniciação a outras drogas e dependência. Concluiu-se pela importância da intervenção dos ACS's na educação preventiva em saúde, com o intuito de diminuir o uso indevido de drogas.

    Palavras-chave: Maconha, Agentes comunitários de saúde, Representações sociais


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    ABSTRACT

    In view of the increasing excessive use of psychoactive substances, in particular the marijuana in the Brazilian reality, the current research had as objective to verify the social representations of communitarian health's agents (ACS's) regarding the marijuana's use. Seventy ACS's, including both male and female genders; with average age of 26 years participated in this study. It was utilized as instruments semi-structured interviews and the Test of Free Association of Words (TALP). The data acquired by the interviews was categorized by the Bardin's analysis of thematic content (1977) whereas the data from the TALP was processed by the Tri-Deux-Mots software through the factorial analysis of correspondence. The obtained results suggested representations of the marijuana as a hallucinogen plants and drug, which can alter the human metabolism. Regarding the consequences on the user's life, the majority of the ACS's objected the attitude of violence, which causes health and family problems; and thus contributing to the initiation to drug's use and addiction. In conclusion, it is important the intervention of the ACS's on the preventive health education with the goal of decrease the excessive use of drugs.

    Key words: Marijuana, Communitarian agents of health, Social representations


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    Introdução

    Este trabalho teve por objetivo verificar as representações sociais da maconha por parte de agentes comunitários de saúde (ACS's), tendo em vista a importância do papel dos ACS's enquanto multiplicadores de informações na educação, na saúde e na prevenção primária ao uso indevido de substâncias psicoativas.

    A questão relacionada ao uso indevido de drogas na atualidade é alvo de debates e questionamentos nos diversos segmentos da sociedade. O fenômeno da utilização de substâncias psicoativas tem suscitado preocupação, considerando-se que o seu uso provoca uma pluralidade de danos, não somente aos usuários, como também aos seus familiares e à sociedade.

    De acordo com Bastos1, a sociedade brasileira, com seu consumismo desenfreado, tem propagado em suas campanhas publicitárias um apelo subliminar em favor de todos os prazeres e da luta pelo prazer a todo custo, que envolve, mesmo que não explicitamente, o uso de drogas.

    De acordo com pesquisa sobre o uso de drogas na realidade brasileira2, do Centro Brasileiro de Informações Acerca de Drogas Psicotrópicas (Cebrid), em 107 cidades brasileiras com mais de 200 mil habitantes, constatou-se que 6,9% das pessoas entrevistadas afirmaram ter utilizado a maconha pelo menos uma vez na vida; destes, observa-se que 1% afirmou ser dependente da droga.

    A atual política de redução do uso abusivo de drogas, implementada pela Secretaria Nacional Antidrogas3 (Senad), estabelece uma diferença do usuário e dependente químico para o traficante, determinando que seja evitado qualquer tipo de discriminação ao usuário de droga. É uma política na qual o dependente químico é considerado como ser biopsicossocial que, portanto, necessita de atenção especial por parte dos profissionais de saúde4.

    O nome científico da maconha é Cannabis sativa. Em latim, Cannabis significa cânhamo, que denomina o gênero da família da planta, e sativa, que significa plantada ou semeada, indica a espécie e a natureza do desenvolvimento da planta. É originária da Ásia Central, com extrema adaptação ao clima, à altitude e ao solo, apesar de apresentar uma variação de 1% a 15% quanto à conservação das suas propriedades psicoativas, dependendo da região em que for produzida, já que requer clima quente e seco e umidade adequada do solo5, 6, 7, 8, 9.

    Autores como MaCrae e Simões10 dissertam que, na realidade brasileira, o usuário de maconha está em constante situação de estigmatização social, assédio social e violência. Com relativa freqüência, as ações preventivas, no âmbito do uso de psicotrópicos, não levam em consideração os aspectos biopsicossociais e culturais que estão intrinsecamente relacionados às drogas.

    O relatório da Organização das Nações Unidas11 destaca que o cultivo e o consumo abusivo da Cannabis continuam a ser difundidos na América do Sul. A maconha cultivada na região é, principalmente, destinada ao comércio de drogas ilícitas nos países produtores e países vizinhos. A Colômbia continua sendo o produtor principal da Cannabis que é exportada à Europa e à América do Norte, embora as apreensões mais significativas da droga sejam feitas no Brasil e no Paraguai.

    O Ministério da Saúde vem definindo, ao longo do tempo, estratégias que visam ao fortalecimento da rede de assistência aos usuários de maconha e de outras drogas, com ênfase na reabilitação e reinserção social dos mesmos12.

    Neste sentido, destaca-se o papel do agente multiplicador de informações preventivas ao uso abusivo de drogas nas comunidades, exercido pelos ACS's, realizando um canal de comunicação entre a população e os gestores em saúde13.

    Com relação às ações de prevenção ao uso indevido de drogas atualmente propostas pelo Ministério da Saúde, pode-se citar o Programa de Saúde da Família (PSF). O PSF pode funcionar como um catalisador de ações de prevenção, promoção e recuperação da saúde das pessoas com problemas relacionados à maconha, assim como a outras drogas, de forma integral e contínua. Desta forma, é necessário investir em ações que procurem uma formação diversificada e consistente para toda a equipe do PSF, com relação aos elementos determinantes do processo saúde/doença.

    O PSF é formado, basicamente, por uma equipe multiprofissional, composta por médico, enfermeiro, auxiliar de enfermagem e agentes comunitários de saúde. É no último grupo, o dos ACS's, que a presente pesquisa foi focalizada, tendo em vista que eles desempenham um papel fundamental na prevenção do consumo de drogas e no tratamento dos usuários nas comunidades, sendo esta uma de suas funções determinadas pelo Ministério da Saúde, por serem um elo essencial na construção do vínculo entre a equipe e as famílias e no processo de vigilância à saúde, a fim de acompanhar e intervir nos grupos vulneráveis ao adoecimento e às condições socioambientais desfavoráveis.

    O agente comunitário de saúde, por ser um morador da comunidade, representa uma riqueza de possibilidades, pois conhece as pessoas que atende, fala a mesma linguagem dos que o procuram, passa por situações parecidas e compartilha crenças com os membros da região onde atua. Uma orientação dada por um cidadão nestas condições conta com credibilidade que, dificilmente, as palavras de um técnico da saúde atingiriam.

    Diante das premissas já mencionadas, este estudo pretendeu verificar as representações sociais da maconha, no contexto do campo da saúde preventiva, entre os ACS's. Esta investigação poderá contribuir para o conhecimento das diversas facetas que compõem o consumo de drogas e para a formação de profissionais que lidem com a temática e com a formulação/implementação de políticas públicas e programas de prevenção/tratamento a serem implementados na agenda de combate ao uso indevido de drogas.



    Teoria das representações sociais

    As representações sociais (RS), enquanto senso comum, idéias, imagens, concepções e visão de mundo que os atores sociais têm sobre a realidade, emergem como uma realidade concreta no âmbito das ciências sociais. As RS buscam novas bases teóricas para a compreensão da relação indivíduo X sociedade, afastando-se da forma dicotomizada e descontextualizada. Moscovici14 demonstra que os processos por meio dos quais os indivíduos representam o mundo são extremamente dinâmicos entre a subjetividade e o mundo social dos indivíduos.

    Deste modo, uma representação social não pode ser compreendida como processo cognitivo individual, uma vez que é reproduzida no intercâmbio das relações e comunicações sociais. O referido autor ainda menciona que o objeto, seja ele humano, social, material ou uma idéia, será apreendido por intermédio da comunicação14, 15, 16.

    As representações sociais são como sistemas de interpretação que regem nossa relação com o mundo e com os outros, orientando e organizando nossas condutas. Elas estão ligadas a sistemas de pensamento mais amplos, ideológicos ou culturais, a estado de conhecimentos científicos, assim como à condição social e à esfera da experiência privada e afetiva dos indivíduos17.

    Com as representações sociais, o conhecimento do senso comum passou a receber a atenção necessária, posto que era visto como conhecimento confuso, inconsistente, desarticulado e fragmentado. Em relação ao conhecimento científico, o senso comum era situado num pólo extremo e oposto: uma espécie de saber selvagem, profano, ingênuo18. A teoria tem como pressuposto verificar o conhecimento comum produzido por intermédio das comunicações de determinados grupos sociais.

    Na elaboração das RS faz-se necessária a contribuição de dois fatores * a objetivação e a ancoragem * que são responsáveis pela interpretação e atribuição de significados do objeto social, neste estudo, a maconha. Para Moscovici19, esses fatores são condições sine qua non, pois ambos colaboram na maneira como o social transforma um conhecimento em representação e na maneira como esta transforma o social, indicando a interdependência entre a atividade psicológica e suas condições sociais.

    Para Sá20, o processo de representar socialmente emerge da materialização dos conceitos abstratos, comuns ao grupo, o que se denomina objetivação, ao mesmo tempo em que cria um contexto inteligível ao objeto representado ou sua integração cognitiva, o que é denominado de ancoragem. Neste processo, a representação tem por objetivo transformar em familiar o não familiar.

    É muito importante conhecer as representações sociais que os ACS's apresentam sobre a maconha, uma vez que eles podem desenvolver intervenções no âmbito da prevenção/promoção em saúde junto aos usuários e seus familiares. Assim sendo, o presente estudo teve como objetivo apreender as RS da maconha entre agentes comunitários de saúde.



    Método

    Participantes

    O presente estudo foi realizado no município de Ipojuca, localizado na Zona da Mata Sul do Estado de Pernambuco. Participaram desta pesquisa 70 de um total de 104 agentes comunitários de saúde, escolhidos aleatoriamente, de forma não probabilística, intencional e acidental, de ambos os sexos (13 % do masculino e 87% do feminino), com média de idade de 26 anos. Ressalta-se que os critérios de inclusão da amostra deram-se a partir da disposição dos ACS's em participar voluntariamente, e por estarem inseridos no Programa de Agentes Comunitários (Pacs) do município pesquisado.

    Instrumentos

    Para a coleta dos dados, foram utilizadas entrevistas em profundidade e a técnica de associação livre de palavras. As entrevistas foram divididas em duas partes: a primeira, constituída de itens referentes à identificação sociodemográfica dos participantes, definindo o seu perfil; e a segunda, composta por uma questão norteadora, a saber: "O que você sabe sobre a maconha?". Também foi utilizada a técnica de associação livre de palavras, bastante difundida no âmbito da Psicologia Social, principalmente quando se trabalha com o suporte teórico das RS, uma vez que possibilita acesso aos conteúdos periféricos e latentes21, 22, 23, 24. Neste estudo, foi utilizado um estímulo indutor * "maconha" * previamente definido, tendo como pressuposto o estado atual da arte, bem como os atores sociais que fazem parte desta investigação (agentes comunitários de saúde).

    Procedimentos de coleta dos dados

    Realizou-se um estudo piloto, com o intuito de verificar a boa adequação dos instrumentos, e verificou-se a validade semântica dos mesmos. Em seguida, efetuou-se o estudo definitivo. Inicialmente, foi mantido contato com a coordenação da Secretaria de Saúde, com a finalidade de obter a listagem dos ACS's. Posteriormente, verificou-se a disposição dos mesmos de participar, de forma voluntária, desta pesquisa.

    Oportunamente, explicitaram-se os objetivos e a necessidade do uso do gravador, e foram garantidos o anonimato e a confiabilidade das respostas, indicando que seriam analisadas em conjunto. É válido mencionar que foram respeitados os parâmetros éticos, de acordo com a resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, que rege as pesquisas com seres humanos.

    O primeiro instrumento aplicado foi a técnica de associação livre de palavras, seguida de entrevista. Os instrumentos foram aplicados, de forma individual, na própria Secretaria de Saúde, por um pesquisador previamente treinado e qualificado. O tempo de aplicação foi, em média, de 18 minutos para cada participante. Informa-se, ainda, que não houve recusa por parte de nenhum ACS. Antes da aplicação do estímulo, foi feita uma simulação, utilizando-se de um exemplo, com o intuito de familiarizar o participante sobre a funcionalidade do instrumento. Em seguida, foi apresentado o estímulo indutor, seguido da questão "O que lhe vem à mente (cabeça) quando digo a palavra maconha? Fale as cinco primeiras palavras que, para o senhor (a), lembram a maconha." É válido mencionar que na presente pesquisa convencionou-se o tempo máximo de um minuto para a evocação das palavras associadas ao estímulo indutor, perfilando um minuto por cada participante para responder ao teste de associação livre de palavras.



    Análise dos dados

    No que se refere à interpretação dos dados desta pesquisa, utilizou-se a análise de conteúdo temática Bardin25, cujo objetivo é compreender o sentido das comunicações e suas significações explícitas e/ou ocultas. Seu procedimento visa, ainda, a obter a sistematização e descrição do conteúdo das mensagens que permitem a inferência de conhecimentos relativos às condições de produção/recepção (variáveis inferidas), interpretados quantitativamente por meio da análise das freqüências e percentuais.

    A análise das unidades temáticas por meio dessa técnica pressupõe o desenvolvimento das seguintes etapas operacionais: constituição do corpus; leitura flutuante; composição das unidades de análise; codificação e recortes; categorização e descrição das categorias. Após a leitura flutuante do corpus e a emersão das categorias empíricas, elas foram codificadas e validadas internamente por quatro pesquisadores-juízes que trabalham com a técnica.

    Os dados coletados pela técnica de associação livre foram processados pelo software Tri-Deux-Mots26, versão 2.2, que permite a visualização gráfica tanto das variáveis fixas (sexo, idade e estado civil), como das variáveis de opinião (crenças, estereótipos, enfim, o conhecimento prático enunciado pelos participantes frente ao estímulo indutor), analisadas por meio da Análise Fatorial de Correspondência (AFC). O principio básico da AFC consiste em destacar eixos que explicam as modalidades de respostas, mostrando estruturas constituídas de elementos do campo representacional, ou seja, os conteúdos apreendidos nos discursos dos ACS's diante dos estímulos indutores.



    Resultados e discussão

    As representações sociais sobre a maconha, elaboradas pelos ACS's, foram analisadas com base no material coletado pelas entrevistas e ponderadas pela análise temática de conteúdo, de acordo com o consenso de quatro pesquisadores, que resultaram em quatro categorias empíricas e 20 subcategorias.

    A tabela 1 ilustra os dados relativos a "Concepções/Descrições da Maconha (CDM)". Pode-se notar que os ACS's destacaram a maconha, de forma majoritária, como uma "droga" (33%) que apresenta propriedades "alucinógenas" (26%) e como uma "planta" (22%), como se pode verificar nas falas dos atores sociais a seguir:








    É uma droga, [...] a maconha é uma droga [...]. Eu acho que a pessoa viaja [...], a pessoa fica contente [...]. Tem gente que planta [...] e as folhas são utilizadas para fazer o cigarro [...]. O pouco que eu sei é que ela altera todo o metabolismo da pessoa, [...] que é um tipo de alucinógeno [...], como se tivessem nas nuvens [...], como se as coisas fossem mais gostosas [...]. Diminui a ansiedade [...] porque ela atinge os pulmões [...], atinge também o cérebro, a corrente sanguínea.

    De forma semelhante aos ACS's, Sucar27 argumenta que a maconha é uma droga alucinógena, tendo em vista que é capaz de provocar alterações no funcionamento do cérebro (sistema nervoso central), de modo que pode desencadear nos seus usuários efeitos psíquicos como delírios (falso juízo da realidade) e alucinações (percepção sem objeto).

    Observa-se que os atores sociais desta pesquisa ancoraram suas RS da maconha como uma planta. De fato, trata-se de uma combinação de flores e folhas da planta, conhecida pela nomenclatura científica Cannabis sativa, cujo principal princípio ativo é o THC (tetrahidrocanabinol). Sua concentração na planta depende, sobretudo, da forma como a Cannabis foi cultivada, em que tipo de clima e solo6, 7, 8, 9.

    De acordo com o observado na tabela 2 acerca de "Conseqüências na Vida do Usuário de Maconha (CVUM)", nota-se que a maioria dos ACS's destaca, sobretudo, que a utilização da maconha pode levar a "dependência física" (28%) e a "violência" (21%).








    Entre as unidades temáticas das falas dos ACS's, foi possível destacar as representações sociais das conseqüências do uso da maconha:

    [...] A maconha é ruim porque é um vício. [...] É prejudicial à saúde e depois que vicia não tem mais jeito, [...] está fazendo muito mal para as pessoas, [...] está destruindo lares, famílias, levando muitos adolescentes à morte. [...] Cada vez que usa mais maconha quer experimentar outras drogas. [...] Eles perdem o trabalho, o controle dentro das próprias casas e ficam violentos. [...] Não quer ter um apoio da família, não quer ouvir o que a família quer conversar, [...] dar uma orientação pra ele.

    Na presente investigação, os ACS's destacaram a dependência física ocasionada pelo uso indevido da maconha. De forma antagônica aos participantes desta pesquisa, Bergeret e Leblanc6 salientam que o uso continuado da maconha é mais constante no desenvolvimento de uma dependência psíquica, e não física, como verificado nas representações sociais dos agentes comunitários de saúde.

    Não há consenso entre os pesquisadores acerca de qual tipo de dependência é predominante nos usuários de maconha. No entanto, a dependência psíquica é freqüentemente associada ao uso abusivo da Cannabis7.

    As representações sociais acerca das conseqüências do uso da maconha foram ancoradas na esfera orgânica, em elementos como "prejudicial à saúde" e "dependência física". Isto provavelmente se deve à prática profissional dos ACS's junto à educação preventiva em saúde, de modo que o discurso acerca da maconha16 permeie a formação do conhecimento compartilhado por seu grupo de pertença e de afiliação.

    De acordo com o V Levantamento Nacional Sobre o Uso de Drogas Psicotrópicas Entre Estudantes do Ensino Fundamental e Médio da Rede Pública de Ensino28, pode-se verificar uma significativa utilização das drogas lícitas, como o álcool e o tabaco, consumidos, respectivamente, por 65,2% e 24,9% dos estudantes pesquisados.

    De forma antagônica aos ACS's, que mencionaram a maconha como iniciação às drogas, verificou-se que apenas 5,9 % dos estudantes pesquisados pelo levantamento já utilizaram a droga. Os dados sugerem que as drogas lícitas são responsáveis pela maior utilização de psicotrópicos, provavelmente por causa da acessibilidade legal e econômica.

    Os dados da tabela 3 revelam as "Causas do Uso de Maconha (CUM)": os ACS's apontam, de forma majoritária (28% e 25%, respectivamente), "curiosidade" e "influência de amigos". Os ACS's representaram as causas do uso da maconha nas suas falas abaixo:








    [...] A pessoa começa por uma curiosidade [...], por uma timidez a pessoa se torna dependente [...]. É uma droga que vicia uma pessoa que às vezes quer coragem [...] e acha que usando aquilo vai ser melhor, vai se soltar [...]. É muito fácil encontrar maconha, por todo canto a pessoa que usa pode comprar [...], os amigos, às vezes, oferecem. [...] O adolescente vai e usa, vai pela cabeça dos outros [...].

    De modo consonante com as RS dos ACS's acerca das causas do uso da maconha, Lapate29 argumenta que há uma série de razões que motivam as pessoas a fazer uso de drogas, a saber: curiosidade ou desejo de experimentar os efeitos prazerosos das drogas; influência do grupo de afiliação, para integrar-se socialmente; vivenciar a sensação de correr riscos; testar a vulnerabilidade e os próprios limites.

    Observa-se que o uso de drogas psicotrópicas é algo que acompanha a história da humanidade, sendo uma prática milenar do homem experimentar estados alterados da consciência, por diversos motivos: fugir de situações desagradáveis, produzir sensações prazerosas, vivenciar experiências transcendentais, religiosas, místicas e curativas7.

    No entanto, presencia-se na atualidade a veiculação de campanhas publicitárias que, de forma subliminar, fazem associação do uso de drogas ao sucesso profissional e econômico, de modo a gerar, sobretudo nos jovens, a curiosidade de utilizar substâncias psicoativas1.

    Faz-se necessário uma intervenção preventiva em saúde pelos ACS's, respaldada no conhecimento científico, com o intuito de educar para prevenir, que desmistifique o uso de substâncias psicoativas e aponte sua ação no organismo humano, de modo a amenizar a iniciação ao uso de drogas pela comunidade-alvo.

    A tabela 4 possibilita a visualização do "Tratamento do Usuário de Maconha (TUM)". Os ACS's destacaram o "tratamento médico", com 34%. Em seguida, os atores sociais apontaram as "campanhas preventivas", com 26%, permitindo inferir que, provavelmente, as indicações devem-se à prática desses atores sociais na educação em saúde.








    As falas dos atores sociais desta pesquisa foram:

    [...] Porque por mais que as pessoas mostrem as palestras, os meios de comunicação, rádio, televisão, as pessoas não querem acreditar [...]. Essas pessoas que usam maconha precisam de um tratamento médico, [...] uma desintoxicação [...]. Tem que ter apoio de grupos, tem esses grupos para usuários de drogas que podem ajudar [...] um tratamento com a família, e as pessoas que usam a maconha, com profissionais de psicologia [...].

    Quanto às "Formas de Tratamento dos Usuários de Maconha", verificada nas RS dos ACS's, pode-se perceber que se trata de uma visão embasada, de forma majoritária, no modelo médico tradicional que prioriza os aspectos da farmacodependência em detrimento dos aspectos históricos, sociais e culturais relacionados às questões motivacionais para a utilização da substância psicoativa naquela comunidade.

    As políticas de prevenção/intervenção ao uso abusivo de drogas não podem se isolar de uma visão genérica das substâncias psicoativas e devem ter consciência da amplitude do fenômeno, com o intuito de elaborar estratégias de intervenção que levem em conta a realidade sócio-histórica, antropológica, farmacológica e psicossocial da comunidade-alvo7.

    A carência de estudos consistentes sobre substâncias psicoativas na realidade brasileira dificulta a implementação de intervenções que priorizem as particularidades regionais de acessibilidade aos programas de educação, saúde e peculiaridades culturais, que se refletem diretamente no consumo de drogas psicotrópicas30. Tal fato interfere no Pacs, do Ministério da Saúde, quanto ao modelo eficaz de intervenção na saúde preventiva desenvolvida pelos ACS's frente ao uso da maconha e outras substâncias psicoativas.

    No que diz respeito às campanhas preventivas elencadas pelos ACS's, as intervenções terapêuticas produzem impacto positivo no âmbito da prevenção em saúde, quando monitoradas de forma contínua e regular. No entanto, é fato que na realidade brasileira tais campanhas são comumente realizadas com intuito ideológico/político, de modo que não há um acompanhamento quanto à eficácia na melhoria da prevenção em saúde5, 31.

    Os resultados coletados por meio do teste de associação livre de palavras, como instrumento de apreensão de significados do conhecimento prático, possibilitaram, juntamente com as variáveis fixas, a emersão de campos semânticos sobre as representações sociais da maconha, conforme pode ser observado no gráfico 1, por intermédio dos dois fatores nele contemplados (F1 e F2) e analisados pela Análise Fatorial de Correspondência.








    O fator 1 (F1), na linha horizontal, em negrito, concerne ao fator majoritário de maior poder explicativo, com 46% da variância total das respostas. Observa-se que os ACS's contribuíram de forma significativa nesse fator, com 305 palavras evocadas. No que tange ao fator 2 (F2), na linha vertical, em itálico, ele apresenta 24% da variância total das respostas.

    Percebe-se que houve maior contribuição dos ACS's do gênero masculino na explicação desse fator, com 110 palavras evocadas. No que tange às idades, os ACS's que compreendem a faixa etária maior ou igual a 30 anos contribuíram, de forma majoritária, para o fator 2, com 156 palavras evocadas. Na totalidade, os dois fatores têm poder explicativo de 70% de significância, portanto possuem parâmetros estatísticos com consistência interna e fidedignidade, tendo em vista pesquisas realizadas no âmbito das RS24.

    Na parte horizontal inferior do gráfico 1, em negrito, encontra-se o fator 1, relacionado ao campo semântico das RS da maconha (palavras em negrito com terminação 1) elaboradas pelos ACS's do gênero feminino, casadas, na faixa etária de 22 a 25 anos. Eles ancoraram suas representações como uma substância psicoativa derivada de uma "planta"que desencadeia efeitos como "alucinação", e que o seu uso é "ilegal" na realidade brasileira, sendo responsável pela "exclusão", "violência" e "morte".

    Ainda nesse fator, destacam-se os ACS's solteiros, na faixa etária maior ou igual a 30 anos, que ancoraram suas representações (palavras em negrito na parte superior horizontal) acerca das causas do uso da maconha devido à "curiosidade" dos usuários pelos efeitos que a substância psicoativa pode desencadear. No entanto, ela pode propiciar ao usuário "doenças", quando consumida de forma abusiva. Salienta-se que, na técnica da entrevista, tais elementos constitutivos das RS também foram verificados nas causas e conseqüências do uso da maconha entre os atores sociais desta pesquisa.

    No que tange ao fator 2, na parte vertical esquerda, em itálico, percebe-se que os ACS's do gênero feminino, que compreendem a faixa etária de 22 a 25 anos, objetivaram de forma semelhante aos dados da entrevista acerca das causas do uso da maconha relacionadas aos aspectos "prazerosos" que a droga ocasiona aos seus usuários. No entanto, eles mencionaram que, por outro lado, a droga, quando administrada de forma abusiva, pode levar o seu usuário à "loucura".

    De forma consoante com as causas do uso da maconha elencadas pelos ACS's, motivadas pelas sensações prazerosas, o mesmo também pôde ser verificado entre estudantes universitários concluintes de Saúde e Direito, que mencionaram em suas representações sociais acerca da maconha a droga como produtora de efeitos de prazer aos seus usuários5, 9, 31.

    No fator 2, na parte vertical, em itálico, verificam-se as representações socais apreendidas entre os ACS's do gênero masculino, que atribuíram ao uso da maconha a "solidão" e a prática de atitudes delitivas e "criminosas", sendo fruto da "desestruturação" psicossocial e afetiva em que se encontram inseridos os usuários da substância psicoativa.

    É fundamental a consciência de que a dependência degrada a condição humana do indivíduo, e esforços devem ser desenvolvidos para amenizar a venda ilegal de drogas, posto que o uso destas substâncias pode contribuir para a prática de atos anti-sociais e delitivos32.

    Ainda no fator 2, na parte vertical à direita, em itálico, denota-se o campo semântico elaborado por ambos os gêneros, solteiros, que compreendem a faixa etária maior ou igual a 30 anos, que representaram a maconha (palavras em itálico com terminação 1) como uma "droga" que pode proporcionar conseqüências, tais como "dependência" e problemas "familiares".

    De forma semelhante aos dados encontrados nas entrevistas, os ACS's, também no teste de associação, ancoraram suas representações sociais nos elementos concernentes a "problemas familiares", "prejudicial à saúde" e "violência". Deste modo, as RS verificadas entre os atores sociais desta pesquisa acerca da maconha aparecem como um conhecimento que não se caracteriza por uma contraposição ao saber científico, havendo uma dialética entre o conhecimento consensual (senso comum) e o reificado (científico)16.

    De acordo com Freitas33, um ambiente familiar dominado por conflitos, pela falta de regras ou pelo desinteresse dos pais pela vida dos filhos representa um fator de risco ao uso de drogas. Assim, o apoio socioafetivo e psicológico da família é fundamental para que seja desenvolvida uma rede de proteção ao uso indevido da maconha e de outras drogas.

    Neste sentido, os danos relacionados ao uso de drogas não se apresentam somente no indivíduo usuário. São direta ou indiretamente afetados os familiares e a sociedade em geral, por meio de comprometimentos físicos, psíquicos e sociais. Assim, o uso indevido de drogas é considerado, na atualidade, um problema de saúde pública mundial, que demanda intervenções na prevenção primária, secundária e terciária, bem como no tratamento dos usuários e familiares34 .

    Ademais, os resultados apreendidos por este instrumento, além de corroborar, complementam os dados oriundos das entrevistas acerca das RS da maconha. Neste sentido, a maconha foi representada como uma droga que pode trazer inúmeras conseqüências psicossociais, profissionais, familiares e orgânicas. De modo que é fundamental e necessária a inserção dos ACS's na educação preventiva em saúde, como interlocutores entre gestores em saúde e a comunidade, intervindo nos fatores de proteção ao uso de drogas.



    Considerações finais

    O presente trabalhou versou sobre as RS da maconha entre ACS's. Os dados apreendidos entre os ACS's possibilitaram representações consensuais e particularidades, de acordo com cada vivência de atuação na saúde preventiva.

    Evidenciou-se, neste estudo, que os ACS's possuem um conhecimento elaborado acerca da maconha pautado na prevenção ao uso indevido da droga, tendo em vista que ela pode provocar inúmeras conseqüências aos usuários, à família e à sociedade. As práticas cotidianas dos atores sociais, sua intervenção profissional na promoção em saúde, determinam e embasam as suas RS acerca da maconha.

    Neste sentido, a presente pesquisa demonstrou que se faz necessária a implantação de cursos de capacitação permanente, que ofereçam subsídios aos ACS's para melhor intervir na prevenção ao uso abusivo de drogas, posto que se presenciou uma lacuna no que concerne à qualificação destes promotores de saúde acerca dos efeitos e conseqüências dos psicotrópicos, tendo em vista o aumento crescente da demanda existente na comunidade-alvo, devido ao uso de drogas lícitas e ilícitas.

    O uso de substâncias psicoativas tem crescido de forma vertiginosa na realidade brasileira, principalmente o consumo de drogas lícitas (álcool, tabaco e medicamentos). Deste modo, se faz necessária a implantação de programas de promoção e prevenção ao uso indevido de drogas, que priorizem a população-alvo e suas condições psicossociais e afetivas, bem como questões familiares, ideológicas e políticas, compreendendo a problemática nos seus fatores biopsicossociais e culturais, uma vez que apenas a promulgação de leis repressoras e a adoção de modelos importados de outros países têm demonstrado total ineficácia no combate ao uso de drogas.

    Recomenda-se maior número de estudos sobre a realidade brasileira, que contemplem o uso de substâncias psicoativas e suas variáveis psicoafetivas, sociocognitivas e farmacológicas, intervindo no âmbito da saúde coletiva, com o intuito de minimizar o uso abusivo da maconha, por meio da implementação de políticas públicas de educação e promoção em saúde, em que os ACS's se apropriem do papel de integração entre gestores e comunidade.



    Colaboradores

    LF Araújo, AR Castanha, AP Barros e CR Castanha participaram igualmente de todas as etapas da elaboração do artigo.



    Referências

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    31. Coutinho MPL, Araújo LF, Gontiès G. Uso da maconha e suas representações sociais: estudo comparativo entre universitários. Psicol. estud 2004; 9(3):469-77.

    32. Limongi CL. Drogas * aspectos legais e jurisprudência. In: Secretaria Nacional Antidrogas (Senad), organizadora. Formação de multiplicadores de informações preventivas sobre drogas. 2ª ed. Florianópolis: LED/UFSC; 2002. p. 297-308.

    33. Freitas CC. As drogas na adolescência. In: Secretaria Nacional Antidrogas (Senad), organizadora. Formação de multiplicadores de informações preventivas sobre drogas. 2ª ed. Florianópolis: LED/UFSC; 2002. p. 95-113.

    34. Dias JC. O tratamento do uso indevido de drogas. In: Secretaria Nacional Antidrogas (Senad), organizadora. Formação de multiplicadores de informações preventivas sobre drogas. 2ª ed. Florianópolis: LED/ UFSC; 2002. p. 277-93.

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    Re: Artigos científicos sobre a Cannabis

    O sistema endocanabinóide: novo paradigma no tratamento da síndrome metabólica

    The endocannabinoid system: a new paradigm in the metabolic syndrome treatment


    Amélio F. de Godoy-Matos; Erika Paniago Guedes; Luciana Lopes de Souza; Cynthia Melissa Valério

    Serviço de Metabologia e Nutrologia do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia (IEDE/RJ), Rio de Janeiro, RJ

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    RESUMO

    O balanço energético é um dos mais importantes mecanismos de homeostase e de sobrevivência das espécies. O sistema endocanabinóide é um novo e importante componente entre estes mecanismos. Os seus receptores e agonistas endógenos se expressam no sistema nervoso central (SNC) e perifericamente, em vários sítios, estabelecendo uma rede de comunicação periferia*SNC. Um aspecto marcante é a sua expressão no tecido adiposo, onde regula a lipogênese e aumenta a expressão de genes influentes no metabolismo dos lipídeos e dos carboidratos. Estes aspectos são importantes para o controle do peso corporal e da Síndrome Metabólica (SM). O sistema é ativado sob demanda e desativado rapidamente, atuando autócrina e paracrinamente, e as evidências sugerem que mantém-se hiperativado em estados de obesidade. Um antagonista específico do seu principal receptor (CB1), o Rimonabant, tem se mostrado importante ferramenta no controle do peso em modelos animais de obesidade e de SM. Da mesma forma, grandes estudos em humanos confirmam sua eficácia no controle do peso e das variáveis metabólicas, sugerindo um papel importante deste medicamento para o controle do risco cardiovascular associado à SM.

    Descritores: Endocanabinóide; Síndrome metabólica; Obesidade; Rimonabant


    --------------------------------------------------------------------------------

    ABSTRACT

    Energetic balance is a fundamental homeostasis mechanism, which contributes to the species' survival. The endocannabinoid system is a new and important component among such mechanisms. Its receptors and endogenous agonists are expressed in central nervous system (CNS) and at various peripheral organs, establishing a CNS*periphery net communication. A relevant aspect is its expression in the adipose tissue, where it regulates lipogenesis and increases the expression of influent genes on lipids and carbohydrate metabolism. Interestingly, it seems to be upregulated in human and animal obesity, although it is activated on demand and rapidly deactivated. Its activation increases food intake and promotes weight gain, contributing to Metabolic Syndrome (MS). Rimonabant is a specific antagonist to the main endocannabinoid receptor (CB1). In animal models of obesity and MS, as well as in humans, Rimonabant has demonstrated to be a useful tool in controlling weight and metabolic aspects. Indeed, some new human trials suggest a possible role for this substance in controlling cardiovascular risk factors related to MS.

    Keywords: Endocannabinoid; Metabolic syndrome; Obesity; Rimonabant


    --------------------------------------------------------------------------------





    É FATO QUE, NO CONTEXTO do desenvolvimento econômico mundial, o balanço de energia vem claramente pendendo para o excesso de ingestão calórica e para a diminuição do gasto de energia (1). Este balanço energético positivo tem resultado numa explosão epidêmica da obesidade e suas patologias associadas, como a Síndrome Metabólica (SM) (2,3). É compreensível, portanto, que um grande interesse científico tenha se desenvolvido visando à compreensão dos vários mecanismos endócrinos e neuroendócrinos de regulação do balanço energético.

    A Cannabis sativa tem sido cultivada pelo homem há mais de 5.000 anos, seja para a obtenção de fibras para manufatura têxtil, seja para fins medicinais ou recreacionais (4). A maconha e outros derivados psicotrópicos da Cannabis sativa representam a droga ilegal mais consumida no mundo ocidental. Os relatos sobre o efeito estimulador do apetite da Cannabis sativa, sobretudo para alimentos doces e palatáveis, datam de 300 d.C. Nos anos 80, a capacidade do composto ativo da Cannabis e de seus análogos sintéticos de estimular o apetite e reduzir náuseas e vômitos estimulou o seu uso em pacientes com câncer (5,6). Apenas recentemente, porém, foram clonados os alvos celulares das substâncias canabinóides, que foram denominados receptores CB (5). Concomitantemente, devido ao seu papel no controle da ingestão alimentar e balanço energético, vem crescendo a atenção no potencial terapêutico das substâncias que interferem com o sistema endocanabinóide endógeno.

    A longa história da Cannabis teve sua evolução estimulada e conduzida para a medicina após a descoberta e caracterização química do seu principal princípio ativo, o D9-Tetrahidrocanabinol (THC) (7). Seus principais derivados, utilizados na prática médica, são o Drabinol e a Nabilona. Em seqüência, em 1988, um sítio de ligação para o THC foi identificado no cérebro de ratos e, em 1990, foi clonado o primeiro receptor canabinóide (8). Após a identificação de um segundo receptor, ficou definida a nomenclatura de CB1 para o primeiro receptor e CB2 para o segundo. O CB1 é o mais abundante receptor GPCR (receptores de membrana-ligados-a-proteína G) no cérebro, enquanto o CB2 está presente nas células do sistema imunológico (5,6).

    No início da década de 90, foram descobertos dois agonistas endógenos dos receptores canabinóides: a N-aracdonoil etanolamina (Anandamida) e a 2-aracdonoil glicerol (2-AG), sendo atualmente designadas como endocanabinóides (ECB) (5). As enzimas fosfolipase N-acilfosfatidiletalonamina-seletiva e lipase sn-1-diacilglicerol-seletiva são as enzimas que rapidamente hidrolisam a Anandamida e a 2-AG, respectivamente (6). Os receptores canabinóides, os endocanabinóides e as enzimas que catalisam sua síntese e degradação constituem o Sistema Endocanabinóide (SECB) (9).

    O primeiro antagonista específico do receptor CB1 endocanabinóide foi descoberto em 1994, sendo denominado SR141716 ou Rimonabant (10). Esta substância vem sendo estudada como modulador do apetite e como agente para o controle do tabagismo e, principalmente, para o controle dos fatores de risco ligados à obesidade visceral (discussão adiante) (11). O antagonista específico do receptor CB2, SR144528, futuramente poderá ser usado em pesquisas com a finalidade de modular a resposta imune (10,12).

    O Sistema Endocanabinóide

    Os receptores canabinóides pertencem à superfamília dos receptores de membrana-ligados-a-proteína G (GPCR; G-Protein-Coupled-Receptor) (5,13). A ativação desses receptores, tipicamente, inibe a adenilato-ciclase com conseqüente fechamento dos canais de cálcio, abertura dos canais de potássio e estimulação de proteínas quinases. O CB1 é o mais abundante receptor GPCR no cérebro, expresso predominantemente nos neurônios pré-sinápticos, mas também se encontra presente no sistema nervoso periférico (6). De fundamental importância para o conhecimento médico é entender que os agonistas endógenos e os receptores CB1 se expressam em vários outros órgãos da periferia (tabela 1). Atenção especial deve ser dada à sua presença no tecido adiposo. Já os receptores CB2 estão presentes nas células do sistema imunológico (5,6). Há evidências farmacológicas e fisiológicas sugerindo a existência de outros subtipos de receptores, ainda não clonados (5).



    Os principais agonistas endógenos dos receptores canabinóides, a anandamida e a 2-AG, são derivados de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa, principalmente do ácido aracdônico (6). Essas substâncias não estão confinadas no SNC, mas também agem como mediadores locais em muitos tecidos, sendo produzidos por demanda após alterações agudas ou crônicas da homeostase celular (6).

    Os endocanabinóides agem como mensageiros cerebrais retrógrados (14,15). Diferentemente da seqüência usual, o estímulo começa no neurônio pós-sináptico e a excitação neuronal leva à despolarização e ao influxo de íons cálcio que estimulam várias fosfolipases, iniciando assim a síntese dos endocanabinóides (figura 1). Esses são liberados na fenda sináptica e se difundem livremente para estimular os receptores CB1 nos terminais pré-sinápticos neuronais (6). Os endocanabinóides agem como mediadores locais de forma parácrina e autócrina, sendo captados por células neuronais através de transportadores e metabolizados rapidamente. Assim, são rapidamente hidrolizados pelas enzimas fosfolipase N-acilfosfatidiletalonamina-seletiva (FAAH) e lipase sn-1-diacilglecerol seletiva (6). É importante ressaltar que os ECB não ficam armazenados nas vesículas lisossômicas, mas são prontamente sintetizados e liberados para as células, onde e quando forem necessários. Portanto, a disponibilidade dos ECB é regulada por captação-degradação (15). É interessante perceber, portanto, que a enzima de degradação da anandamida (FAAH) pode determinar maior atividade do sistema quando inativada. Com efeito, estudos muito recentes demonstraram uma associação entre um polimorfismo no gene da FAAH e obesidade em humanos (16). Ainda nesta linha de raciocínio, Engeli e cols. mostraram que os endocanabinóides anandamida e 2-AG estão aumentados no plasma de humanos obesos, e seus níveis estão inversamente relacionados com a atividade da FAAH (17). Isto corrobora dados em animais que apontam para uma hiperatividade do SECB em estados de obesidade. Jack e cols. demonstraram que a mesma mutação no gene da FAAH pode estar relacionada a um maior risco de uso de drogas ilícitas e alcoolismo, sugerindo também uma relação entre SECB e abuso e dependência de drogas (18).



    Além de seus efeitos no balanço energético, o SECB tem um importante papel na regulação da secreção hormonal, através da sua ação primária no hipotálamo e direta na hipófise (5). A expressão dos receptores CB1 e a síntese de ECB nas células hipofisárias, além da habilidade dos ECB em inibir a secreção de prolactina e de GH e em aumentar a de ACTH, foram recentemente descritos (19).

    A habilidade em modular o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e o envolvimento da resposta ao estresse são avaliados por estudos que demonstram que os ECB parecem produzir efeitos ansiolíticos dose-dependente (9). Além disso, são capazes de modular a resposta imune e inflamatória e várias funções fisiológicas, como a cardiovascular (alteração da freqüência cardíaca e vasodilatação), a respiratória (hiper ou hipoventilação e broncodilatação), a reprodutiva (inibição da secreção de testosterona e relaxamento uterino) e a ocular (diminui a pressão intra-ocular) (9).

    O Sistema Endocanabinóide (SECB) e o Comportamento Alimentar

    No homem, é reconhecido o efeito do uso recreacional da Cannabis, induzindo a procura por alimentos, notadamente alimentos palatáveis (este efeito é popularmente denominado de "larica") (19). Este fato e a experiência médica anterior, com o uso de canabinóides para alívio de anorexia e náuseas em pacientes com doenças consumptivas, sugeriam um papel deste sistema na modulação do apetite (19). Anatomicamente, esta relação parece se confirmar, ao se demonstrar que os endocanabinóides e o receptor CB1 estão presentes em altas concentrações em áreas hipotalâmicas que estão envolvidas no controle alimentar como a ventromedial, a dorsomedial, a lateral, os núcleos arqueados e os paraventriculares (10,20).

    Uma interessante característica do sistema endocanabinóide é o fato de agir "sob demanda". Isto significa que é acionado apenas quando necessário e funciona para reparar ou modular a função de outros mediadores. Obviamente, pela abundância no SNC, os neurotransmissores são os principais candidatos à sua interação (5,6). Diversos sítios de produção de neurotransmissores relacionados ao comportamento alimentar, como CRH (Corticotropin Releasing Hormone), MCH (Melanin Concentrating Hormone), CART (Cocaine-Amphetamine Related Transcript) e a pré-pró-orexina estão localizados próximos aos receptores CB1 (20). Existem, ainda, evidências para uma relação funcional entre o SECB e o neuropeptídeo Y, a melanocortina, o GLP-1 e a grelina (20,21).

    As experiências com animais de laboratório atestam a intrínseca relação entre o SECB e o controle alimentar (18-25). Por exemplo, a restrição alimentar aumenta os níveis hipotalâmicos dos ECB, que diminuem quando os animais são alimentados (22). De outra forma, a administração central e periférica de anandamida (AEA) aumenta a ingesta alimentar em roedores (20). Jamshidi e cols. injetaram anandamida no hipotálamo de ratos pré-saciados e observaram um grande e significativo aumento da ingesta alimentar após três horas do procedimento (23). Curiosamente, os níveis de anandamida estão aumentados em modelos clássicos de obesidade animal, como nos camundongos db/db, apesar de esses animais serem hiperfágicos. Já a leptina, que é secretada pelo adipócito e apresenta efeito na redução da ingestão alimentar, promoveu redução dos níveis hipotalâmicos de AEA E 2-AG, quando administrada agudamente a ratos normais ou ob/ob (24). Sugere-se, deste modo, que uma deficiência da sinalização da leptina proporcionaria o aumento dos níveis de EC e que, na obesidade, este sistema estaria hiperativo. Di Marzo e cols. demonstraram, assim, que o SECB e a leptina fazem parte do sistema homeostático que regula a ingestão alimentar e o peso corporal (24). Isto parece se confirmar em humanos. Monteleone e cols. demonstraram uma relação inversa entre a anandamida e a leptina em mulheres com peso normal. O mesmo aconteceu nas mulheres anoréticas, que exibiram baixos níveis de leptina e, provavelmente como conseqüência desta deficiência, níveis elevados de AEA (mas não de 2-AG) (25). Este fato poderia ser interpretado como uma tentativa de adaptação à restrição da ingesta causada pela drástica redução de leptina na anorexia nervosa, apesar de que fatores psicológicos parecem se sobressair aos biológicos, frustrando este mecanismo adaptativo (25).

    Os receptores CB1 estão presentes no trato gastrointestinal, nas mesmas regiões onde se expressam peptídeos envolvidos no controle alimentar, sugerindo um possível papel do SECB na modulação da alimentação através de uma sinalização intestino-cérebro (21). Já foi demonstrado que o jejum aumenta os níveis de anandamida no intestino delgado, o que se relacionaria ao estímulo da ingesta alimentar (26). A grelina é um peptídeo sintetizado pela mucosa do fundo gástrico, que age como um potente orexígeno, sinalizando o início da alimentação (27). Cani e cols. demonstraram que a administração do antagonista do receptor CB1, o Rimonabant, inibiu a ingesta alimentar nos ratos em jejum, o que se associou a redução significativa dos níveis de ghrelina (18). Estes resultados sugerem um papel do SECB na regulação da secreção de peptídeos gastrointestinais orexígenos.

    Uma forma de demonstrar o papel do SECB no controle do balanço energético é, naturalmente, a sua inativação (28). Isto pode ser feito inativando geneticamente o seu principal receptor (CB1) ou utilizando um antagonista CB1 específico (6). Assim, foi demonstrado que camundongos nocauteados para o gene do receptor CB1 consomem significativamente menos comida (6). Cota e cols. demonstraram também que os animais nocauteados (KO) para o gene do receptor CB1 ganhavam menos peso do que os animais primitivos (20). Interessantemente, ajustando a ingestão alimentar dos dois grupos, estes autores demonstraram que, ainda assim, os animais KO pesavam menos que os controles. Mais curioso, submetidos a estudo de composição corporal com Ressonância Nuclear Magnética, os animais KO apresentavam menor percentual de gordura corporal. Estes dados sugerem que a inativação do sistema diminui o peso corporal não só pelo controle da ingestão alimentar, mas, também perifericamente, diminuindo a lipogênese (20).

    Um antagonista seletivo do receptor CB1, denominado Rimonabant, foi desenvolvido após um melhor entendimento do SECB (9). Estudos com o Rimonabant demonstram uma potente diminuição na procura por alimentos palatáveis (doces, por exemplo) em animais alimentados ad libitum ou uma diminuição da ingesta, de curta duração, em animais sob restrição alimentar (5,6). Num modelo de obesidade animal mais semelhante à obesidade humana, animais submetidos a uma dieta rica em gordura quando tratados cronicamente com Rimonabant, diminuíram transitoriamente a ingestão alimentar e perderam peso significativamente (29). Quando administrado para animais nocauteados para o receptor CB1, o medicamento não exerceu qualquer efeito, atestando que sua ação na regulação do apetite é, realmente, via o sistema endocanabinóide (29). Num estudo subseqüente, o mesmo grupo de autores demonstrou que animais KO para o receptor CB1 se mostraram resistentes em ganhar peso sob uma dieta hiperlipídica (30). Em confirmação aos experimentos de Cota e cols., discutido anteriormente, os animais nocauteados para o gene do receptor CB1 mostravam uma composição corporal de menor percentual de gordura (20,30).

    Os mais importantes estudos para elucidar os mecanismos de controle do peso pelo SECB talvez venham de uma recente série de experimentos produzidos por Jbilo e cols. (31). Estes autores demonstraram, no mesmo modelo de obesidade induzida por dieta e tratados com Rimonabant ou placebo, que: 1) o tecido adiposo branco (WAT) e o tecido adiposo marrom (BAT) lombar eram 64% e 46% menor (p< 0,001) nos animais tratados com Rimonabant em comparação ao placebo, 2) a diferença na média do diâmetro do adipócito era 57% menor e a capacidade de estocagem de gordura estimada era 90% menor no grupo tratado com Rimonabant (estas diferenças não eram explicadas pela ingestão alimentar, já que apenas no início da experiência houve redução da ingesta), 3) através da análise de uma série de genes pela técnica do chip de DNA, ficou claro que o Rimonabant induziu genes em exata oposição aos efeitos da dieta hiperlipídica e em semelhança ao modelo do nocaute do receptor CB1 (31). A cascata de modulação destes genes favorecia a indução de genes que aumentam a lipólise (através da b-oxidação de ácidos graxos e do ciclo dos ácidos tricarboxílicos/TCA), aumentam o gasto energético (através dos ciclos fúteis ou dos substratos) e regulam a homeostase da glicose. Estas alterações contribuíram para uma redução do estado inflamatório induzido pela obesidade. Assim, os efeitos do SECB se dão através de mecanismos fenotípicos e genotípicos (31).

    Estes e outros dados sugerem que o sistema ECB atua na ingestão alimentar de duas maneiras no SNC: 1) via sistema mesolímbico, reforçando e incentivando a procura por alimentos com capacidade de proporcionar mais prazer, e 2) via hipotálamo, agindo "sob demanda" para induzir o apetite, modulando ou regulando substâncias orexígenas ou anorexígenas quando de uma restrição alimentar (20). Além disso, as suas ações se estendem à periferia, através do eixo enteral*SNC (21). Talvez mais importante, sua atividade no tecido adiposo, controlando a lipogênese, aparenta ser fundamental para o controle do peso e das alterações metabólicas conseqüentes, como será discutido adiante (31).

    O fato de os receptores ECB não estarem confinados apenas ao SNC, mas disseminados em vários outros tecidos, torna mais consistente o conceito de estresse e de mecanismos para restabelecimento da homeostase (5,6,20). É interessante notar que, além do sedentarismo e do aumento da oferta de alimentos, o estresse crônico ajuda a explicar o papel do ambiente na gênese da obesidade. Neste caso, condições de estresse crônico levariam a uma hiperestimulação da síntese de ECB. Os estudos com a atividade da FAAH em humanos, discutidos anteriormente, sugerem também que a hiperatividade do SECB depende de uma menor degradação, resultando em hiperativação permanente dos receptores CB1 (16). Isto contribui para a manutenção da obesidade e conseqüente instalação da SM.

    Evidências do papel do sistema ECB na SM em modelos animais

    O tecido adiposo é fundamental para a fisiopatologia da SM devido à função armazenadora de energia, à função endócrina do adipócito, ao conceito da deposição ectópica de gordura e ao papel do sistema PPAR, entre outros (32-34). Só recentemente, porém, conhecimentos da relação do sistema ECB com o tecido adiposo surgiram e, naturalmente, as inferências sobre o seu papel na SM são uma questão lógica. O primeiro achado, na verdade, vem de longa data, quando ficou demonstrado que o canabinóide D9-Tetrahidrocanabinol (THC) era lipossolúvel (5,6,14). Mais importante, porém, foram os estudos de Cota e cols. (20) e de Bensaid e cols. (35), que demonstraram em camundongos e ratos, respectivamente, a presença de receptores CB1 no tecido adiposo. Ainda mais, foi demonstrado que o uso de um agonista do receptor CB1 (WIN-55,212) estimulava de maneira dose-dependente a lipase lipoprotéica e a lipogênese em cultura de células adiposas (20). Um outro achado que liga o sistema ECB com o tecido adiposo e a SM foi publicado por Bensaid e col. (35). Estes investigadores demonstraram que o Rimonabant induzia um aumento da expressão da proteína exclusiva do adipócito, a Acrp30 (adiponectina), no tecido adiposo de ratos Zucker obesos. O mesmo se observou em cultura de adipócitos, realçando um efeito direto no adipócito (35).

    O fígado é um importante sítio de metabolismo da glicose e de lipídeos. Seu envolvimento na SM está bem estabelecido (19,36). De fato, a esteato-hepatite não alcoólica é um constituinte dos estados de obesidade e resistência à insulina (37,38). Como sobejamente conhecido, a resistência periférica à ação da insulina está relacionada de forma independente com a obesidade visceral (39,40). Da mesma forma, a resistência hepática à ação da insulina relaciona-se com o teor de gordura hepática, que por sua vez está relacionado com o depósito de gordura visceral (40,41). Ainda mais, a oferta de ácidos graxos para o fígado, avaliada pela sua concentração no território venoso esplâncnico, está diretamente relacionada com o teor de gordura visceral (42). Mediadores moleculares como o SREBP-1 (Steroid Regulator Element Binding Protein 1) estão envolvidos na fisiopatologia da esteatose e da injúria hepática nos estados de obesidade e resistência à insulina (43). Este é um fator de transcrição que atua na cascata da lipogênese hepática, via transcrição dos genes de enzimas-chave como a acetil-CoA-carboxilase-1 (ACC1) e a sintetase de ácidos graxos (FAS). Recentemente, foi demonstrado que o fígado também expressa receptores CB1, através dos quais há a indução do SREBP-1 e, conseqüentemente, indução da lipogênese hepática (44). Em animais com obesidade induzida por dieta, estes autores demonstraram um aumento do endocanabinóide anandamida, da expressão do receptor CB1 e de esteatose hepática (44). Mais ainda, mostraram que o tratamento destes animais com Rimonabant diminuiu a síntese hepática de ácidos graxos. Interessantemente, os animais KO para o receptor CB1 não só se mostraram resistentes ao ganho de peso, como também à esteatose (44).

    Papel do antagonista do receptor CB1 na SM em humanos

    Alguns estudos de fase III com o antagonista do receptor CB1, Rimonabant, já estão em andamento, e seus dados já estão sendo apresentados em congressos e simpósios mais recentes (tabela 2). O programa RIO (Rimonabant In Obesity) tem selecionado mais de 6.600 pacientes com sobrepeso/obesidade em todo o mundo para 4 estudos fase III: 1 estudo de 2 anos de duração (RIO*North America) e 3 estudos de 1 ano (RIO*Europe, RIO*Lipids e RIO*Diabetes) (45-48). Dois destes estudos já foram publicados e serão discutidos adiante. O objetivo destes estudos foi a avaliação do papel de Rimonabant no manejo da obesidade, manutenção da perda de peso, prevenção da recuperação do peso após perda de peso inicial e melhora dos fatores de risco relacionados à obesidade, como diabetes e dislipidemia (47,48). Em geral, os resultados preliminares destes estudos apontam para um efeito significativo do Rimonabant em todos os parâmetros da SM (47,48).

    No RIO*Europe (Rimonabant in Obesity* Europe), 1.507 pacientes com obesidade ou com excesso de peso associado a dislipidemia ou hipertensão foram randomizados, de forma duplo-cega, para receber placebo ou Rimonabant nas doses de 5 mg ou 20 mg ao dia (47). Em 1 ano, a perda de peso foi significativamente maior nos grupos Rimonabant quando comparados com o placebo (-3,4 ± 5,7 Kg para a dose de 5 mg e -6,6 ± 7,2 para a dose de 20 mg versus -1,8 ± 6,4 Kg para o grupo placebo). Na população que completou o tratamento, mais de 67% atingiu uma perda de 5% ou mais do peso inicial e 39% perdeu 10% ou mais, comparados com 30,5% e 12,4%, respectivamente, no grupo placebo. Ainda mais importante, a redução na circunferência abdominal foi -1,5 ± 7,3 cm para o placebo contra -8,5 ± 7,4 cm para o grupo 20 mg de Rimonabant (p< 0,001). Os grupos em uso de Rimonabant também obtiveram significativas melhoras nos níveis de triglicérides, HDL-colesterol e resistência à insulina (medida pelo HOMA), de forma que ao final do tratamento houve uma redução de 64,8% no número de pacientes que preenchiam o diagnóstico para SM no grupo de 20 mg do Rimonabant, contra 33,9% de redução no grupo placebo (p< 0,001). A glicemia de jejum diminuiu significativamente apenas no grupo de 20 mg, quando comparado ao placebo (34). Os dados do estudo RIO*North America, com dois anos de duração, mas ainda não publicados, são semelhantes ao relatados para o RIO*Europe, sugerindo benefícios por um período mais prolongado.

    À primeira vista, parece que os efeitos do Rimonabant nos parâmetros metabólicos estariam relacionados à perda de peso. Entretanto, nos estudos apresentados, modelos de regressão logística e/ou ANCOVA, usando a perda de peso como co-variável, mostraram que a melhora nos níveis de triglicérides e HDL-C eram parcialmente independentes da perda de peso (cerca de 40% para o HDL e 55% para os triglicérides) (47,48).

    O estudo RIO*Lipids, recentemente publicado, envolveu 1.036 pacientes com excesso de peso (IMC entre 27 e 40 Kg/m2), hipertrigliceridemia e relação colesterol total/HDL-colesterol maior que 4,5 ou 5,0 para mulheres ou homens, respectivamente (48). Os pacientes não estavam previamente sob tratamento para a dislipidemia. Após randomização, os pacientes receberam orientação para uma dieta com 600 Kcal de déficit calórico mais placebo ou Rimonabant, 5 ou 20 mg/dia, por um período de 12 meses. Comparados com o placebo, os pacientes que receberam Rimonabant 20 mg perderam mais peso (média de 6,7 ± 0,5 kg; p< 0,001) e diminuíram mais a circunferência abdominal (média de 5,8 ± 0,5 cm; p< 0,001). Consistentes foram também os resultados no perfil lipídico: o HDL-C aumentou 10,0 ± 3,5% enquanto os triglicerídeos diminuíram em média 13,0 ± 3,5%. Interessante, os aumentos do HDL-C e da relação colesterol total/HDL-C demonstraram ser dose-dependente e houve uma redistribuição do perfil das partículas do LDL-C em favor de partículas maiores e menos densa ("flutuante" e menos aterogênica) no grupo Rimonabant 20 mg. Além disso, Rimonabant na dose de 20 mg conduziu a um aumento nos níveis de adiponectina de 57,7%. Foi estimado que cerca de 57% deste aumento foi independente da perda de peso. Isto parece confirmar, em humanos, os estudos que demonstram uma ação direta indutora da adiponectina no tecido adiposo.

    O perfil de segurança do medicamento parece ser adequado (47,48). Até agora, cerca de 5.580 pacientes fizeram parte dos estudos RIO. Os dados acumulados mostram uma incidência de apenas 3,6% de efeitos colaterais acima do placebo. Os efeitos adversos mais comuns foram: náuseas (1,3%), diarréia (1,3%), tonturas (0,6%), depressão (1,4%) e ansiedade (0,7%) (47,48). No estudo RIO*Lipids, os efeitos adversos mais freqüentes, em ordem decrescente, foram: náuseas, tonteiras, gripe, ansiedade, diarréia e insônia (48), não diferindo muito em relação ao placebo. As taxas de depressão e ansiedade medidas pela "Escala Hospitalar de Depressão e Ansiedade" não foram diferentes entre os grupos e mantiveram-se em níveis baixos (em torno de 3,0 para depressão e 5,0 para ansiedade numa escala que vai de 0 a 21 pontos). Contudo, a taxa de descontinuação no estudo por eventos adversos foi maior no grupo Rimonabant 20 mg. Se exploradas mais detalhadamente, a depressão contribuiu com 2,9% e ansiedade 1,7% no grupo Rimonabant 20 mg, contra 0,6% no placebo (48).

    Papel do antagonismo do receptor CB1 na dependência de nicotina

    De acordo com a OMS, atualmente cerca de 47% dos homens e 12% das mulheres são tabagistas em todo o mundo (49). A relação entre tabagismo e mortalidade cardiovascular é bem definida, e o tabagismo permanece como a mais prevenível causa de morte cardiovascular (50,51).

    A nicotina, presente no cigarro, é a substância responsável pelo desenvolvimento da dependência (52). O consumo de nicotina é motivado pela liberação de dopamina no nucleus accumbens. O uso crônico de nicotina resulta em hiperestimulação persistente do SECB no nucleus accumbens, com reforço da liberação de dopamina e abuso da nicotina (53).

    O bloqueio seletivo do receptor CB1 tem demonstrado ser eficaz no tratamento da dependência à nicotina (45,49,50). O estudo STRATUS (STudies with Rimonabant And Tobacco USe), envolvendo 6.500 pacientes em todo o mundo, foi desenvolvido para avaliar o papel do antagonista seletivo de CB1 (Rimonabant) na interrupção do tabagismo, abstinência a longo prazo e prevenção de ganho de peso (após o paciente parar de fumar) (41). O projeto engloba 2 estudos fase III de 10 semanas de duração seguidas de 10 semanas de follow-up (STRATUS*US nos Estados Unidos e STRATUS*EU na Europa) e um estudo de 1 ano de tratamento seguido por 1 ano de seguimento (STRATUS*WW * estudo mundial) (45,54,55).

    Resultados preliminares do STRATUS*US demonstraram que a taxa de abandono do tabagismo foi significativamente maior com Rimonabant 20 mg ao dia quando comparado ao placebo, com também significativa redução do ganho de peso após a interrupção do tabagismo (45,54,55). O perfil de segurança do Rimonabant foi favorável neste estudo (45,54,55).

    Considerando o papel do tabagismo como expressivo fator de risco cardiovascular, aliado ao ganho de peso associado à interrupção do tabagismo e ao possível desenvolvimento da SM, estes estudos orientam para o potencial terapêutico do bloqueio do SECB nesta situação.



    CONCLUSÕES

    Em resumo, o sistema ECB está relacionado com o controle energético e funciona induzindo a ingestão alimentar. Notadamente, é estimulado transitoriamente em situações de restrição alimentar e na presença de alimentos de alto valor de recompensa (palatável). Além disso, atua perifericamente, contribuindo para um "diálogo" entre a periferia e o SNC, e aumentando a lipogênese. O bloqueio deste sistema através de um antagonista seletivo do receptor CB1 (Rimonabant) diminui a ingestão alimentar, auxilia no controle do peso em animais e em humanos e contribui para uma melhora nos parâmetros metabólicos que compõem a SM (figura 2). Alguns desses efeitos parecem ser parcialmente independentes do controle do peso.



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    Re: Artigos Científicos Sobre a Cannabis

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    Re: Artigos Científicos Sobre a Cannabis

    Conseqüências neuropsicológicas do uso da maconha em adolescentes e adultos jovens
    Neuropsychological consequences of cannabis use in adolescents and young adults
    Maisa dos Santos Rigoni, Margareth da Silva Oliveira " e Ilana Andretta
    Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil

    Resumo
    O interesse de pesquisas relacionadas ao consumo de Maconha tem aumentado, indicando que é a droga ilícita mais usada no Brasil entre estudantes. O uso crônico da maconha pode levar a déficits cognitivos. Neste artigo, realizou-se uma revisão de estudos sobre conseqüências neuropsicológicas do uso de maconha em adolescentes e adultos jovens, através de buscas em bases de dados PsycInfo e Pro Quest, entre 2000 e 2005, com as palavras-chave drugs, cannabis, adolescence, young people, teenager, evaluation cognitive, assessment cognitive and cognitive functions . Também foram consultados os acervos da Biblioteca Central da PUCRS e o site SCIELO. Encontraram-se poucos artigos sobre esta temática, e a maioria sugere alterações significativas no funcionamento cerebral e neuropsicológico em usuários graves de maconha que afetam funções associadas direta ou indiretamente ao Córtex Pré-frontal, como atenção, memória, funções executivas e funções psicomotoras. © Ciências & Cognição 2006; Vol. 08.

    Palavras-Chave: adolescência; maconha; funções cognitivas.

    Abstract
    The interest in researches related to cannabis use has been increasing, indicating that this is the most used illicit drug among students in Brazil . The chronic use of cannabis may lead to cognitive losses. This article reviewed studies about neuropsychological consequences of cannabis use among adolescents and young adults, making use of data basis PsicInfo and Pro Quest between 2000 and 2005, using the following key words for the search: drugs, cannabis, adolescence, young people, teenager, cognitive evaluation, cognitive assessment and cognitive functions. The main library of PUCRS and the site SCIELO were also used. There are few articles about this theme, and most of them suggest significant changes in brain functioning as well as neuropsychological functioning in heavy cannabis users, affecting functions associated directly or indirectly to the prefrontal cortex, such as attention, memory, executive and psychomotor functions. © Ciências & Cognição 2006; Vol. 08: xxx-xxx.

    Key Words : adolescence; cannabis; cognitive functions.



    Índice

    1. Introdução


    2. Método


    3. Resultados


    3.1. Neuropsicologia e abuso de drogas


    3.2 Efeitos do uso da Maconha


    3.3. Efeitos Neuropsicológicos do uso da Maconha


    4. Discussão dos resultados


    5. Considerações Finais


    6. Referências Bibliográficas



    1. Introdução
    Os estudos referentes ao uso da maconha vêm aumentando de forma progressiva, como descritos na literatura internacional com estudos de Bolla, Brown, Eldreth, Tate e Cadet (2002); Budney Hughes, Moore e Novy (2001); Hall e Solowij (1998); Pope, Gruber e Yurgelun-Todd (1995); Pope e Yurgelun-Todd (1996); Pope, Gruber, Hudson, Huestis e Yurgelun-Todd (2001); Pope e colaboradores (2003); e, Solowij e colaboradores (2002) . A relevância desta temática se justifica pelo aumento do uso de maconha em todo o mundo, citando como exemplo os Estados Unidos da América (EUA), onde houve um aumento importante de usuários dependentes que fazem uso nocivo de maconha quando compara-se dois diferentes períodos: entre os anos de 1991-1992 e 2001-2002 (30,2% e 35,6%, respectivamente), assim como ocorreu um aumento no teor de tetrahidrocannabinol (THC), elemento psicoativo da maconha, na amostra de maconha consumida entre os anos 2001-2002 (5,11%) quando comparada a amostras consumidas entre 1991-1992 (3,01% de THC) (Associação Brasileira de Psiquiatria, 2005).

    Identificamos pesquisas nacionais que também estudam temas relacionados ao consumo de maconha, como as desenvolvidas por Crippa e colaboradores (2005); Laranjeira, Jungerman e Dunn (1998); e, Lemos e Zaleski (2004). Estes pesquisadores têm investigado os efeitos e as repercussões neuropsicológicas relacionadas ao consumo de maconha.

    A ABEAD (Associação Brasileira de Estudos do Álcool e Outras Drogas, 2005) relata que o interesse de pesquisas relacionadas ao consumo de maconha tem aumentado em função de: um maior número de pessoas ter utilizado esta droga, de o uso inicial ter ocorrido mais cedo, e de a concentração de THC ter aumentado. Aumentam também os estudos que discutem os efeitos adversos agudos e crônicos da maconha.

    Segundo pesquisa realizada com alunos do Ensino Médio e Fundamental, da rede pública de ensino, pelo Centro Brasileiro de Informações sobre Drogas Psicotrópicas ? CEBRID (1997) a maconha é a droga ilícita mais usada no Brasil. No levantamento de 1997, as capitais que apresentaram maior consumo foram Curitiba (11,9%) e Porto Alegre (14,4%). Constatou-se que 7,6% dos estudantes relataram já ter experimentado maconha uma vez na vida. No estudo realizado por Saibro e Ramos (2003), com 1586 estudantes, em 14 escolas públicas e privadas do ensino médio e fundamental de Porto Alegre, verificou-se que o uso de maconha teve seu pico de experimentação na faixa etária dos 14 aos 16 anos (72,5%), sendo a prevalência de uso na vida (uso experimental) de 21% nesta população.

    Além de observarem que o consumo de maconha tem aumentado entre os adolescentes, alguns estudos abordam os prejuízos acarretados ao longo do tempo, devido a este uso.

    Há evidências de que o uso prolongado de maconha é capaz de causar prejuízos cognitivos relacionados à organização e integração de informações complexas, envolvendo vários mecanismos de processo de atenção e memória (Ribeiro e Marques, 2002). As alterações neuropsicológicas relevantes identificadas em usuários crônicos desta substância são déficits em tarefas psicomotoras, atenção e memória de curto prazo (Pope et al ., 1995). Após períodos breves de tempo de uso desta substância, em alguns casos, são detectadas dificuldades de aprendizagem em função de prejuízos na memória de curto prazo. Também prejuízos da atenção podem ser detectados a partir de fenômenos tais como aumento da vulnerabilidade à distração, afrouxamento das associações, intrusão de erros em teste de memória, inabilidade em rejeitar informações irrelevantes e piora da atenção seletiva. Tais prejuízos parecem estar relacionados ao tempo de uso, mas não a freqüência do consumo de maconha (Pope e Yurgelun-Todd, 1996).

    Diante do exposto, faz-se necessário estudos que possam clarificar os efeitos neuropsicológicos do uso da maconha devido ao crescente aumento do consumo desta substância na adolescência e suas conseqüências adversas na vida deste adolescente. A Associação Brasileira de Psiquiatria (2005) lembra que a adolescência é um momento da vida de maior vulnerabilidade e que pode favorecer a experimentação e a manutenção do uso de maconha: fatores, como, por exemplo, o baixo rendimento escolar, uso de outras substâncias psicoativas como álcool e o tabaco, por parte do próprio adolescente ou de amigos seus, delinqüência, e desestrutura familiar contribuem para a manutenção do comportamento do uso de substâncias.

    Este artigo buscou realizar uma revisão bibliográfica de estudos sobre as conseqüências e os efeitos neuropsicológicos associados ao uso de maconha em adolescentes e adultos jovens.

    2. Metodologia
    Trata-se de um estudo de revisão bibliográfica por meio de buscas em bases de dados PsycInfo e ProQuest, entre 2000 e 2004, com as palavras-chave drugs, cannabis, adolescence, young people, teenager, evaluation cognitive, assessment cognitive and cognitive functions . Na procura de artigos de revistas não indexadas foram consultados os acervos da Biblioteca Central da PUCRS e o site SCIELO. Também foram consultados alguns estudos de anos anteriores e de 2005 que se mostraram relevantes.

    3. Resultados
    Na busca às bases de dados, foram encontrados 101 estudos, mas poucos se referiam a temática proposta por este artigo. Apesar de poucos estudos encontrados abordarem as conseqüências neuropsicológicas do uso de maconha em adolescentes e adultos jovens, alguns realizaram pesquisas relevantes que são expostas a seguir. Estes dados encontrados nos levam a pensar que mais pesquisas envolvendo este assunto necessitam ser realizadas, principalmente estudos com adolescentes.

    3.1. Neuropsicologia e abuso de drogas
    De acordo com a Psicologia Clássica, o abuso de substâncias pode ser explicado pela tendência do ser humano a repetir condutas que produzem prazer e evitam o desprazer. As drogas atuam em zonas do cérebro associadas às emoções positivas e que estimulam condutas incentivadoras. Atualmente, sabe-se que os mecanismos de recompensa produzidos pelas drogas no cérebro envolvem, de maneira relevante, ao menos seis sistemas neurotransmissores (dopamina, serotonina, acetilcolina, glutamato, GABA e diversos peptídeos) e seis áreas cerebrais (sistema mesolímbico, núcleo pálido ventral, hipocampo, hipotálamo, amígdala e núcleo pendúlo-pontino-tegmental) (Ustárroz et al. , 2003).

    O funcionamento neuronal pode ser alterado pelo uso de qualquer droga com conseqüente modificação do desempenho das funções cerebrais, tais como todo o processo do pensamento normal, sensopercepção, atenção, concentração, memória, sentimentos, emoções, coordenação motora, nível intelectual, entre outras (Mattos, Alfano e Araújo, 2004).

    Do ponto de vista médico, as drogas de abuso ou uso recreacional são classificadas conforme sua forma de agir no cérebro, podendo ser divididas entre as depressoras ou estimulantes da atividade cerebral e as alucinógenas. Inicialmente, as drogas produzem uma sensação agradável de bem-estar devido a sua ação direta ou indireta sobre a via neuronal cerebral dopaminérgica mesolímbica, ou via do reforço, da gratificação ou do prazer, responsável pela nossa capacidade de sentir prazer e/ou satisfação em diferentes situações. Encontramos, na classificação de drogas alucinógenas, a cannabis, ou maconha, mescalina, ayhuasca, psilocibina, LSD, ecstasy, club drugs, triexfenidila e ketamina. Essas drogas perturbam o funcionamento do sistema nervoso central sem deprimir ou estimular as funções cerebrais. Alteram as percepções sensoriais, no pensamento e nos sentimentos, causando experiências alucinatórias vívidas (Lemos e Zaleski, 2004).

    3.2. Efeitos do uso da maconha
    No Brasil, maconha é o nome popular dado à planta de nome científico Cannabis sativa ; ela pode ser preparada de diferentes formas; o que varia em seu preparo é o conteúdo do ingrediente ativo, o tetrahidrocannabinol (THC), droga psicoativa que afeta a mente e o corpo (Longenecker, 1998).

    Estudos apontam a existência de um sistema neurotransmissor canabinóide endógeno, que modula outros sistemas de neurotransmissão, entre eles o dopaminérgico (Lemos e Zaleski, 2004). Há numerosos receptores de THC no sistema nervoso central, principalmente no cerebelo, núcleos da base e hipocampo, que atuam sobre o equilíbrio, os movimentos e a memória. A partir da descoberta de receptores de THC, passou-se a pesquisar um composto natural que agisse normalmente sobre eles; assim, recentemente se identificou a anandamida, que é um composto que interage com estes receptores (Longenecker, 1998).

    Alguns autores classificam a maconha como uma droga alucinógena (Laranjeira et al ., 1998; Lemos e Zaleski, 2004), mas Schuckit (1991) ressalta que, embora a maconha seja algumas vezes classificada desta forma, nas doses mais frequentemente usadas, os efeitos preponderantes são a euforia e uma alteração no nível de consciência sem alucinações francas. Os efeitos do THC são no cérebro, coração ou aparelho cardiovascular e pulmões. A maioria destas alterações ocorre de maneira aguda e parecem ser reversíveis. Os usuários tendem a desenvolver problemas com a memória recente e podem apresentar um prejuízo da capacidade de desempenhar tarefas com etapas múltiplas.

    Os efeitos prazerosos da maconha são: sensação de relaxamento, os cinco sentidos ficam mais aguçados, qualquer coisa torna-se divertida, euforia e aumento de prazer sexual. Já os efeitos que causam desprazer são: ansiedade, pânico, paranóia, diminuição das habilidades mentais especialmente da atenção e memória, diminuição da capacidade motora e aumento do risco de ocorrerem sintomas psicóticos (Laranjeira et al ., 1998).

    O uso crônico da maconha provoca déficits de aprendizagem e memória, diminuição progressiva da motivação (isto é, apatia e improdutividade, o que caracteriza a "síndrome amotivacional"), piora de distúrbios preexistentes, bronquites e infertilidade (reduz a quantidade de testosterona). No caso de adolescentes, o déficit cognitivo está relacionado a dificuldades na aprendizagem e repetência escolar (Lemos e Zaleski, 2004).

    A síndrome amotivacional está associada a um estado de passividade e indiferença, caracterizado por disfunção generalizada das capacidades cognitivas, interpessoais e sociais, devido ao consumo de THC (princípio ativo da maconha) que mesmo quando interrompido, os efeitos persistem durante anos. Para a Organização Mundial de Saúde esta síndrome está associada aos efeitos diretos da intoxicação crônica por THC (Gallego, 2002).

    O uso crônico da maconha também provoca náusea e fadiga crônica, letargia, dor de cabeça, de garganta crônica, irritabilidade, congestão nasal, piora da asma, infecções freqüentes nos pulmões, diminuição da coordenação motora, alteração na memória e atenção, alteração da capacidade visual e do pensamento abstrato, problemas menstruais, impotência, diminuição da libido e da satisfação sexual, depressão e ansiedade, labilidade e irritabilidade, ataques de pânico, tentativas de suicídio, isolamento social, afastamento do lazer e outras atividade sociais (Laranjeira et al ., 1998).

    Em um estudo controlado, com 12 pacientes ambulatoriais, na faixa etária de 18 a 50 anos, examinou-se a confiabilidade e especificidade dos efeitos da abstinência que ocorrem quando usuários diários de maconha param de fumar de forma abrupta. Avaliaram-se os mesmos, em 16 dias consecutivos, durante os quais eles fumaram como sempre (do 1º ao 5º dia ? fase 1), ficaram abstinentes de maconha (do 6º ao 8º dia- fase 2), voltaram a fumar (do 9º ao 13º dia- fase 3) e novamente se abstiveram do uso (do 14º ao 16º dia ? fase 4). Observou-se que estes sujeitos apresentavam aumento significativo de desconforto nas fases de abstinência e voltavam ao normal quando retomavam o uso. Fissura, diminuição do apetite, dificuldades de dormir e perda de peso mudaram nas fases de consumo e abstinência. Além disso, aspectos relacionados à agressividade, raiva, irritabilidade, inquietação e sonhos estranhos aumentaram significativamente durante a primeira fase de abstinência (Budney et al ., 2001). Neste mesmo estudo , familiares confirmaram os relatos dos pacientes, e foi possível validar muitos efeitos específicos da abstinência de maconha em usuários graves, bem como foi demonstrado que estes dados são confiáveis e clinicamente significativos. Constatou-se, também, que estes efeitos da abstinência de maconha parecem semelhantes, em tipo e magnitude, àqueles observados em estudos de abstinência de nicotina (Budney et al ., 2001).

    3.3. Efeitos neuropsicológicos do uso da maconha
    A maconha pode causar déficits na memória, atenção e na organização e integração de informações complexas. O uso prolongado de maconha está associado a déficits cognitivos, e a avaliação destas funções é necessária para verificar a reversibilidade em períodos de abstinência. Estudos em animais demonstram que a administração crônica de maconha pode comprometer o sistema endógeno canabinóide com prejuízos na memória, emoção e funções cognitivas (Hall e Solowij, 1998).

    Em estudo realizado avaliando as conseqüências neuropsicológicas em 22 usuários de maconha, com uma média de idade de 20,7 a 24,6 anos, foram utilizados os seguintes instrumentos de avaliação da memória visual e verbal, atenção, destreza manual, velocidade psicomotora e funções executivas: Wechsler Adult Intelligence Scale- revised (WAIS-R), Wechsler Memory Scales- revised (WMS-R), Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), Rey Osterreith Complex Figure , Symbol Digit Paired Associat Learning Test , Trails A e B , Stroop , Wisconsin Card Sorting Test (WCST) e Judgement of Line Orientation . A amostra foi dividida em grupos de usuários leves ( 2 a 14 cigarros de maconha por semana, no período de 2 a 6 anos), moderados ( 18 a 70 cigarros de maconha por semana, no período de 2 a 15 anos) e graves ( 78 a 117 cigarros de maconha por semana, no período de 3 a 15 anos), para verificar as diferenças existentes nos resultados destas funções cognitivas de acordo com o consumo de maconha. O principal resultado encontrado foi que o uso grave de maconha faz com que persistam as alterações cognitivas relacionadas ao Córtex pré-frontal, como a memória, funções executivas e destreza manual após 28 dias de abstinência (Bolla et al ., 2002).

    Em outro estudo para investigar as conseqüências cognitivas residuais em estudantes com uso grave de maconha, na faixa etária de 18 a 28 anos, a amostra constituída de 161 estudantes foi dividida em dois grupos: um grupo - com uso grave caracterizado pelo consumo de maconha no mínimo durante os 22 dias no último mês; e outro grupo - com consumo leve caracterizado pelo uso de, no máximo, 9 dias no último mês. Nesta amostra, as funções cognitivas avaliadas demonstraram que houve uma redução na função do sistema executivo e atencional compreendido pelo decréscimo na flexibilidade mental e perseveração, bem como redução na capacidade de aprendizado. Já nas funções cognitivas de fluência verbal, habilidade de retenção de novas informações, funcionamento e recuperação de memória, mostraram-se inalteradas. Os autores citam como limitação deste estudo não haver diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos de usuários e sugerem que, em estudos futuros, comparem-se amostras de usuários e não usuários (Pope e Yurgelun-Todd, 1996).

    Em uma revisão computadorizada da literatura nos indexadores Medline e PsycLIT entre 1966 e 2004 com os termos ?cannabis?, ?marijuana?, ?neuroimaging?, ?magnetc resonance?, ?computed tomography?, ?positron emission tomography? e ?single photon emission computed tomography? , verificaram que estudos de neuroimagem estrutural apresentaram resultados conflitantes com a maioria dos estudos, não relatando atrofia cerebral ou alterações volumétricas regionais. Contudo, há uma pequena evidência de que usuários de longo prazo que iniciaram um uso regular no início da adolescência demonstraram atrofia cerebral, assim como redução na substância cinzenta. Estudos de neuroimagem funcional relatam aumento na atividade neural em regiões (lobos frontal e orbital) que podem estar relacionadas com intoxicação por cannabis e alterações do humor e redução na atividade de regiões relacionadas com funções cognitivas prejudicadas durante a intoxicação aguda (Crippa et al ., 2005).

    Em um estudo longitudinal com 70 sujeitos usuários exclusivos de maconha, com idades entre 17 e 20 anos, com o objetivo de determinar: se o uso atual e regular de maconha é preditivo para a queda de QI (Quociente Intelectual) nos níveis de pré-uso; se há diferenças de QI entre usuários graves e leves, ambos usuários freqüentes; se as conseqüências no QI permanecem após os sujeitos cessarem o uso de maconha por pelo menos 3 meses. Nesta amostra, foi aplicado o WISC, na pré-adolescência e antes da iniciação do uso da maconha, para se obter o QI na faixa etária dos 9 aos 12 anos. Posteriormente, quando esta população estava na faixa etária dos 17 aos 20 anos, aplicou-se o WAIS para a obtenção do QI. Dos 70 sujeitos, 37 não usavam maconha regularmente (o uso regular foi definido como consumo de pelo menos um baseado por dia) e não usaram maconha nas últimas duas semanas. Outros 9 sujeitos, foram considerados como ex-usuários por fumarem maconha regularmente no passado, mas não nos últimos 3 meses antes da avaliação; 9 sujeitos foram atualmente considerados usuários leves (consumo de menos de 5 baseados por dia; e 15 sujeitos foram atualmente usuários graves (o uso grave foi definido como, pelo menos, 5 baseados por semana) (Fried et al., 2002).

    Este estudo constatou que o uso grave de maconha tem um efeito negativo no escore de QI global. Na média de QI global, a diferença foi de 4,1 pontos a menos para usuários graves, se comparados ao grupo de não usuários. Entretanto, este efeito negativo não foi observado no grupo de ex-usuários, que fumaram maconha regularmente no passado, mas não fumaram maconha nos últimos 3 meses antes da avaliação. Com isso, foi possível concluir que o uso de maconha não apresenta prejuízos na inteligência global, a longo prazo, após a suspensão do consumo.

    Em um estudo realizado com 145 sujeitos, com idades entre 30 e 55 anos, foi avaliado o desempenho neuropsicológico de usuários de drogas no 1º, 7º e 28º dia após a interrupção do uso de maconha. Os sujeitos foram divididos em três grupos: o primeiro grupo de usuários graves havia fumado maconha pelo menos 5.000 vezes na vida e no último mês estava fumando diariamente; o segundo grupo havia fumado pelo menos 5.000 vezes na vida e, no máximo, 12 vezes nos últimos três meses; e o último grupo foi constituído por sujeitos que não fumaram mais de 50 vezes na vida. Comparando os resultados do 1º com o 7º dia de abstinência foram encontrados prejuízos na memória e aprendizagem. No entanto, no 28º dia de abstinência os prejuízos não foram mais detectados, sugerindo que os déficits cognitivos causados pela maconha podem ser um fenômeno reversível desde que investigados: a duração da exposição à droga, o tempo de uso na vida e os efeitos cumulativos pela quantidade de consumo (Pope et al ., 2001).

    Pope e colaboradores (2003) avaliaram 180 sujeitos, entre 30 e 55 anos de idade, que foram divididos em usuários de maconha com início precoce (antes de 17 anos de idade) e usuários de maconha tardios (início após os 17 anos de idade), para verificar se a exposição precoce à maconha estava associada a déficits cognitivos. Constataram que os usuários com início precoce demonstraram um desempenho cognitivo precário, principalmente em relação ao QI verbal. Estes resultados podem indicar que as diferenças entre os grupos podem ser inatas, anterior ao primeiro uso de maconha; o efeito neurotóxico da maconha pode ter desenvolvido um dano cerebral ou ser resultado de uma aprendizagem formal precária.

    Solowij e colaboradores (2002) examinaram os efeitos do uso de maconha em 102 sujeitos, com idades entre 19 e 55 anos, sendo 51 usuários de longo-prazo (23,9 anos de uso) e 51 usuários de curto-prazo (10,2 anos de uso), e compararam com uma amostra de 33 sujeitos não usuários de drogas. Neste estudo, foram utilizados nove testes neuropsicológicos, e os resultados confirmam os prejuízos cognitivos entre usuários de maconha de longo-prazo que apresentaram déficits de memória e atenção, isto é, alterações em funções associadas direta ou indiretamente ao Córtex pré-frontal.

    Cunha (2005) refere estudos que afirmam haver indícios eletrofisiológicos de que o uso da maconha está associado a problemas na resistência cerebrovascular, o que coloca o usuário crônico em situação de risco aumentado para acidente vascular cerebral (AVC). O THC atua principalmente nos receptores canabinóides chamados de CB1, que se localizam em regiões do hipocampo, amígdala e córtex cerebral, e seus efeitos agudos englobam prejuízos psicomotores, alterações de memória, atenção, estimulação do apetite, além dos efeitos analgésicos e antieméticos (alívio de náuseas).

    4. Discussão dos resultados
    Alguns autores evidenciaram que o uso prolongado de maconha pode causar prejuízos cognitivos em atenção, memória de curto prazo, tarefas psicomotores e funções executivas (Hall e Solowij, 1998; Pope et al ., 1995; Pope et al., 1996; e, Ribeiro e Marques, 2002).

    Já outros estudos detectaram que o uso grave de maconha propicia a persistência de alterações cognitivas associadas ao córtex pré-frontal, como memória, funções executivas e destreza manual, após 28 dias de abstinência da droga (Bolla et al., 2002). Também apontam que em usuários graves, há um efeito negativo no escore de QI global, mas não em ex-usuários, concluindo que o uso de maconha não apresenta prejuízos cognitivos em longo prazo após a suspensão do consumo (Fried et al ., 2002).

    Determinados estudos verificaram prejuízos cognitivos em usuários de maconha abstinentes de 1 a 7 dias, mas esses prejuízos se extinguiram no 28º dia de abstinência, sugerindo um fenômeno de reversibilidade destes prejuízos (Pope et al., 2001).

    O que se pode concluir com estes achados é que o uso de maconha pode levar a déficits cognitivos tanto em usuários graves quanto em usuários de longo prazo. No entanto, o que gera contradição nos estudos é o que caracteriza um uso grave e o que determina um uso de longo prazo ou crônico.

    Para Bolla e colaboradores (2002), um usuário grave consome de 78 a 117 baseados por semana, num período de 3 a 15 anos; já para Pope e colaboradores (2001), o usuário grave é aquele que fumou maconha pelo menos 5000 vezes na vida e fumou diariamente no último mês; Fried e colaboradores (2002) consideram um uso grave o consumo de mais de 5 baseados por semana; e, Solowij e colaboradores (2002) definiram um uso de longo prazo o consumo de maconha por 23,9 anos.

    Diante disto, verificamos que faltam definições mais precisas que possam auxiliar os profissionais de saúde quanto à abordagem e tratamento de usuários de maconha.

    Sabe-se que a maconha causa prejuízos cognitivos, mas persistem sem respostas questões como: Que tipo de usuário e por quanto tempo esses efeitos perduram após a abstinência? Isto reforça a necessidade de estudos com esta temática. Também há uma carência de estudos com populações mais jovens, adolescentes, que estão no início do uso de maconha e nem sempre percebem a presença de alguma dificuldade relacionada a este consumo.

    A investigação relacionada a usuários recentes de maconha pode auxiliar na criação de programas de prevenção e divulgação de informações referentes aos cuidados com a saúde.

    5. Considerações finais
    A adolescência é um período conturbado, de muitas mudanças físicas e psicológicas que tornam o adolescente vulnerável ao uso de maconha, e as conseqüências deste uso, em alguns casos, podem ser fatais.

    Esta revisão identificou na literatura especializada que o funcionamento cerebral e neuropsicológico em usuários graves de maconha poderia apresentar alterações significativas, afetando funções associadas direta ou indiretamente ao córtex pré-frontal, como: atenção, memória, aprendizagem, funções executivas, tomada de decisões, funcionamento intelectual e funções psicomotoras, mesmo após 28 dias de abstinência.

    Estes prejuízos podem afetar de maneira crucial a vida dos usuários, podendo afetar a motivação para a realização de atividades do cotidiano e, mesmo, prejudicar a aderência aos tratamentos propostos. Apesar do aumento de estudos referentes ao uso da maconha, são necessárias mais pesquisas em neuropsicologia para que se possam detectar as conseqüências do uso desta substância, não só em usuários de longo-prazo, mas também em usuários recentes que, na maior parte das vezes, não percebe as pequenas alterações cognitivas associadas ao consumo de maconha.

    6. Referências bibliográficas
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    Nota sobre as autoras

    " ? M.S. Oliveira é Psicóloga e Doutora em Ciências (Universidade Federal de São Paulo). Atua como Professora na PUCRS. Endereço para correspondência: Programa de Pós Graduação em Psicologia (PUCRS). Av. Ipiranga, 6681, prédio 11, 9 º andar, sala 932 / Porto Alegre, RS 90.619.900. Telefone: (51) 3320-3633 ramal 217. E-mail para correspondência: marga@pucrs.br . I. Andretta é Psicóloga, Mestre em Psicologia Clínica (PUCRS) e Doutoranda em Psicologia (PUCRS). M.S. Rigoni é Psicóloga Clínica, Psicanalista membro do NESF e Mestre em Psicologia Clínica (PUCRS).

    http://www.cienciasecognicao.org/artigos/v08/m32684.htm
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    Re: Artigos Científicos Sobre a Cannabis

    Métodos de neuroimagem e abuso de substâncias psicoativas



    Sergio Nicastri

    Grupo Interdisciplinar de Estudos de Álcool e Drogas (GREA) do Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)


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    INTRODUÇÃO

    A Organização Mundial da Saúde (OMS) considera o consumo de substâncias psicoativas um problema crescente de saúde pública, tanto em países desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento.1 No Brasil, o alcoolismo é o transtorno mental mais freqüente entre a população masculina.2 Diante desse quadro, fica mais clara a importância de se conhecer melhor a interação entre as diferentes substâncias de abuso e o sistema nervoso central (SNC), tanto em termos de efeitos agudos, quanto em termos de conseqüências a longo prazo.

    Os métodos de imagem empregados nos artigos discutidos incluem técnicas tomográficas por emissão, como a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e a tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), e a ressonância magnética. As técnicas de emissão têm fornecido informações sobre a hemodinâmica e o metabolismo cerebral, além de ligação, bloqueio e disfunção de receptores.3 A literatura sobre ressonância magnética inclui um grande número de relatos envolvendo os efeitos do consumo crônico de álcool sobre a anatomia cerebral; um número menor de relatos de anormalidades cerebrovasculares relativamente infreqüentes envolvendo usuários de drogas ilícitas; e um número ainda menor de trabalhos, mas que vem crescendo rapidamente, sobre os efeitos de diversas substâncias sobre a fisiologia cerebral (com o uso de ressonância magnética funcional - RMF, pela técnica BOLD ) e neuroquímica (por meio de espectroscopia por ressonância magnética).4

    Cocaína

    Em relação a outras substâncias de abuso, os efeitos da cocaína sobre o fluxo sangüíneo e o metabolismo cerebral de glicose são, provavelmente, os melhor compreendidos.3 Embora seja classificada como "estimulante" (por seus efeitos comportamentais e sobre o psiquismo), a administração de cocaína foi associada com a redução global no metabolismo cerebral de glicose5 (Figura 1) e do fluxo sangüíneo cerebral,6,7 em paralelo com os efeitos subjetivos da droga. A significativa vasoconstrição arterial cerebral induzida pela cocaína, mesmo em doses relativamente baixas, pode ser uma explicação plausível para essa aparente contradição (Figura 2).8 Um estudo empregando RMF comparou os efeitos da administração de cocaína e placebo num grupo de indivíduos dependentes de cocaína.9 Foram descritas várias áreas de ativação rápida e transitória localizadas em regiões que incluíram cíngulo, córtex pré-frontal dorsolateral, prosencéfalo basal, núcleo caudado, tegmento ventral e ponte, ao passo que, foi observada uma ativação mais gradual e mantida no núcleo accumbens. Os autores relataram que as ativações iniciais e tardias correlacionaram-se, respectivamente, com a euforia e com a sensação de "fissura" pela droga (craving).* Entretanto, os profundos efeitos vasculares da cocaína não podem ser desconsiderados e esses achados, ainda que importantes, devem ser considerados preliminares.













    Em termos da investigação das ações da cocaína no nível molecular, há evidências provenientes de estudos de imagem de que a cocaína, em doses suficientes para desencadear euforia, liga-se de modo relativamente seletivo ao transportador de dopamina pré-sinaptico (TDA).10 Outro estudo que reforça a hipótese da importância do bloqueio do TDA para a produção dos efeitos de euforia pela cocaína estima que pelo menos metade dos sítios disponíveis de TDA devem ser ocupados para que haja efeitos comportamentais.11 Por outro lado, reconhece-se que o bloqueio do TDA não deve ser o responsável exclusivo pela euforia induzida por drogas psicoestimulantes como a cocaína, uma vez que, mesmo altas taxas de bloqueio do TDA induzidas por metilfenidato (>80%) não impedem que doses adicionais dessa substância provoquem sensações de euforia em voluntários normais.12 O envolvimento de receptores dopaminérgicos D2 pós-sinápticos na euforia induzida por cocaína é sugerido por um estudo empregando PET e [11C]racloprida (um ligante seletivo desse receptor), no qual a administração de cocaína, além de provocar euforia nos usuários da droga que participaram do estudo, também diminuiu a ligação estriatal do traçador, o que sugere que a cocaína aumentou os níveis sinápticos de dopamina, promovendo o deslocamento da racloprida marcada.13

    Conseqüências do uso crônico de cocaína, geralmente feito por indivíduos com dependência, também têm sido estudadas. Os efeitos vasoativos marcantes da substância são uma explicação plausível para a incidência aumentada de acidentes vasculares cerebrais (mesmo em indivíduos relativamente jovens) associados ao consumo dessa droga.4 Há evidências crescentes de que anormalidades de fluxo sangüíneo cerebral ocorrem freqüentemente em usuários de cocaína, mesmo na ausência de sintomas neurológicos evidentes14,15 e já foi sugerido um efeito cumulativo decorrente de múltiplos episódios de consumo da substância.8 Estudo feito por Kosten et al não foi capaz de evidenciar anormalidades de perfusão cerebral por meio de SPECT em dependentes de cocaína, a não ser nos indivíduos que também faziam uso importante de álcool, o que sugere uma interação entre as duas substâncias.16 Entretanto, esse estudo não parece ter utilizado o melhor método para quantificar as anormalidades de fluxo sangüíneo cerebral geralmente observadas em exames de SPECT de dependentes de cocaína, que correspondem a múltiplas áreas de hipoperfusão cerebral (Figura 3). A grande maioria dos estudos encontrados na literatura descrevendo anormalidades de perfusão cerebral em dependentes de cocaína têm sua interpretação complicada pela história de uso de opióides. Entretanto, esse mesmo padrão de alterações de fluxo sangüíneo cerebral foi também descrito num estudo realizado em nosso meio, onde o consumo de drogas opióides é relativamente baixo.17 Ainda não está claro se essas anormalidades de fluxo são reversíveis ou não. Um trabalho foi capaz de evidenciar anormalidades de perfusão cerebral mesmo após períodos de até seis meses sem consumo de drogas,18 enquanto outros estudos demonstraram melhora do padrão de fluxo com tratamentos que envolveram buprenorfina (um agonista parcial opióide),19 ou drogas com atuação sobre a atividade plaquetária.20 Em contraste com estudos de neuroimagem funcional, investigações envolvendo métodos estruturais têm mostrado resultados comparativamente menos exuberantes em usuários crônicos de cocaína (geralmente usuários de múltiplas substâncias, incluindo cocaína).4 Um relato de que dependentes de cocaína teriam uma freqüência maior (em comparação a controles pareados por idade) de anormalidades em substância branca, detectadas por imagens pesadas em T2 de ressonância magnética,21 é comprometido pelo fato de que mais da metade da amostra estudada também apresentava diagnóstico prévio ou atual de dependência de álcool, que também está associado a essas anormalidades de substância branca.








    Resultados interessantes têm sido obtidos na aplicação de técnicas de neuroimagem no estudo da "fissura" por drogas. Indivíduos dependentes de cocaína freqüentemente experimentam essa sensação quando são expostos a desencadeantes ambientais, o que é uma causa importante de recaídas. Três estudos avaliaram a fissura provocada por estimulação audiovisual (vídeo contendo imagens e sons relacionados à cocaína) em usuários ou dependentes de cocaína, comparando-os com controles normais. Um desses estudos, avaliando a ativação cerebral por meio de PET com [18F]fluorodeoxiglicose, evidenciou aumentos de matabolismo regional de glicose no córtex pré-frontal dorsolateral e na amígdala (Figura 4), além do cerebelo. Esses aumentos de metabolismo foram correlacionados com a sensação de "fissura", desencadeada pela estimulação audiovisual nos indivíduos dependentes de cocaína, o que não ocorreu nos controles normais.22 Uma investigação semelhante empregando RMF encontrou ativações significantes no cíngulo anterior e no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo num grupo de usuários de cocaína, havendo correlação com a intensidade da "fissura" que foi relatada.23 Mais recentemente, um estudo com PET e [15O] H2O demonstrou aumento de fluxo sangüíneo em áreas límbicas, particularmente o cíngulo anterior e a amígdala, durante a fissura e desencadeada por estimulação audiovisual em usuários de cocaína.24 Na comparação entre os grupos de usuários e não-usuários de cocaína, não foram observadas diferenças significativas em termos de ativação em áreas controle (córtex pré-frontal dorsolateral, cerebelo, tálamo e córtex visual).24 As diferenças observadas nos padrões de ativação desses três estudos podem ser explicada em parte pelas diferentes técnicas de imagem empregadas. É sugerido que um sistema neuronal integrando aspectos cognitivos e emocionais da memória tenha um papel importante na ocorrência da "fissura" por cocaína.22








    Álcool

    Confirmando achados anatomopatológicos, a investigação com neuroimagem estrutural envolvendo dependentes de álcool, tem demonstrado alargamento de ventrículos e sulcos, perda de volume tanto de substância cinzenta quanto de substância branca cerebral, aumento do volume de líquor e redução no tamanho do corpo caloso relacionada à duração do consumo de álcool.25 A atrofia cerebelar é um dos achados mais importantes, sendo um indicador clínico importante de lesão encefálica pelo álcool.4 Também têm sido descritas alterações de substância branca (hipersinal em imagens pesadas em T2), mesmo em alcoolistas jovens e assintomáticos do ponto de vista neurológico.4 A atrofia cerebral, assim como a dilatação ventricular e o desempenho cognitivo parecem melhorar com a interrupção do consumo de álcool, havendo relação entre o grau de melhora e o período sem consumir a substância.25

    Métodos de neuroimagem funcional para a avaliação dos efeitos do álcool têm sido empregados por décadas, mas os resultados têm sido por vezes conflitantes. De um modo geral, é aceito que o uso crônico de álcool está associado à redução do fluxo sangüíneo cerebral e do metabolismo cerebral de glicose, enquanto a ingestão aguda de etanol resulta em aumento de fluxo (possivelmente por vasodilatação induzida pelo etanol).3 Apesar do acoplamento estreito que normalmente ocorre entre fluxo sangüíneo e metabolismo cerebral, a ingestão aguda de álcool está geralmente associada à redução do metabolismo cerebral de glicose.26 Durante a abstinência, o achado mais relatado é uma redução global do metabolismo de glicose e do fluxo sangüíneo cerebral, sugerindo que ambos os parâmetros ficam acoplados nessa situação clínica.25

    Outras drogas

    Dados referentes à investigação por neuroimagem das ações de outras drogas de abuso são relativamente mais escassos, com exceção dos opióides, cujo uso é relativamente infreqüente em nosso meio.

    Opióides

    A intoxicação aguda está associada a reduções globais de metabolismo de glicose e fluxo sangüíneo cerebral; a abstinência foi associada a múltiplas falhas de perfusão cerebral em avaliações feitas por SPECT na primeira semana após a interrupção do uso de drogas, com certa recuperação nos exames realizados duas semanas depois.26

    Maconha

    É uma das drogas mais comumente abusadas, embora relativamente pouco estudada até o momento. Os efeitos no fluxo sangüíneo cerebral do tetra-hidrocanabinol (THC), a principal substância psicoativa presente na planta, parecem depender da experiência do indivíduo: fumantes experientes apresentam aumento de fluxo (geralmente associado com sensação de relaxamento), enquanto fumantes inexperientes tendem a manifestar redução de fluxo (associada a relatos de ansiedade e depressão). Embora a resposta global no metabolismo cerebral de glicose seja variável, após a administração intravenosa de THC, é relatado aumento da atividade do cerebelo, região que concentra a maior quantidade de receptores canabinóides CB1; usuários crônicos parecem apresentar fluxo sangüíneo e metabolismo cerebral de glicose reduzidos, em comparação com controles normais.3

    Tabaco

    Estudo com PET demonstrou redução da atividade cerebral da monoamina-oxidase A e B. É conjecturado se um aumento resultante na dopamina de sinapses não seria o responsável pelo potencial de dependência do tabaco, em vez da ação da nicotina sobre receptores colinérgicos.26

    Solventes e tolueno

    Estudos funcionais sobre os efeitos dessas substâncias são prejudicados pelo fato desses indivíduos muitas vezes apresentarem anormalidades estruturais. Relatos de casos descrevendo padrão de anormalidades multifocais de fluxo sangüíneo cerebral são obscurecidos pelo uso combinado de outras substâncias. Existem estudos descrevendo conseqüências da exposição ocupacional ao tolueno, evidenciando reduções discretas no fluxo sangüíneo cerebral, porém proporcionais à quantidade de exposição à substância.3



    DISCUSSÃO

    As diferentes modalidades de exames de neuroimagem têm fornecido informações muito relevantes para o avanço do conhecimento das interações entre as diversas substâncias de abuso e o SNC. Há um grande potencial de que esse conhecimento acumulado venha permitir o desenvolvimento de novas abordagens em nível de tratamento de dependência e até mesmo de prevenção ao uso indevido de substâncias psicoativas. Além de confirmar em humanos alguns achados de pesquisas realizadas com outros animais, os métodos de neuroimagem abrem a perspectiva de estudo direto de ações de diversas substâncias no SNC, particularmente correlacionando-as com efeitos subjetivos, por meio de técnicas relativamente pouco invasivas.

    Algumas limitações potenciais desse tipo de investigação devem ser lembradas, entretanto. Outros fatores, além do uso de substâncias psicoativas, podem estar relacionados às diferenças observadas entre usuários de drogas e controles normais. De modo geral, tem sido demonstrado que, em comparação com não-usuários, indivíduos que fazem uso de substâncias psicoativas apresentam maiores taxas de comorbidade psiquiátrica, doenças clínicas (incluindo, dentre outras, cirrose, hepatite, doenças cardiovasculares, diabetes, infecção pelo HIV/Aids e desnutrição), uso lícito ou ilícito de medicamentos e escores de quociente intelectual (QI) abaixo da média.27 Muitos relatos não definem bem a população estudada, que pode incluir indivíduos com uso esporádico, abuso (uso nocivo) ou dependência de substâncias. Muitos indivíduos que consomem álcool e outras drogas fazem uso combinado de diversas substâncias, o que torna mais complicado atribuir as alterações observadas a uma determinada substância em particular. Determinadas áreas cerebrais são estimuladas por certos estados cognitivos e emocionais, assim como por atividade motora, o que pode confundir alguns resultados. Por exemplo, um usuário de drogas pode ficar frustrado ao não experimentar efeitos desejados de uma substância ao receber placebo, assim como um voluntário normal pode apresentar ansiedade e mesmo euforia, antecipando o que seria uma nova experiência.26 É comum estudos de neuroimagem avaliarem amostras relativamente pequenas, o que os torna mais vulnerávais a erros tipo I ("falsos positivos", em função da eventual existência de valores extremos - "outliers" - ou de vieses de amostragem) e erros tipo II ("falsos negativos", decorrentes de falta de poder estatístico). Felizmente, as pesquisas na área têm sido aprimoradas no sentido de um melhor controle sobre várias dessas dificuldades e um corpo de conhecimento progressivamente mais consistente vem se formando.



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    Re: Artigos Científicos Sobre a Cannabis

    O uso "Terapêutico" de Cannabis por dependentes de crack no Brasil

    Eliseu Labigalini Junior & Lúcio Ribeiro Rodrigues.*

    (*) Médicos-psiquiatras, pós-graduandos do PROAD/ UNIFESP ( Programa de Orientação e Assistência ao Dependente- Depto. de Psiquiatria e Psicologia Médica - Escola Paulista de Medicina - Univ. Federal de São Paulo)




    INTRODUÇÃO E HISTÓRICO

    Nos últimos anos tem ocorrido a veiculação de informações tanto na literatura médica quanto na imprensa leiga, a respeito de estudos sobre o uso terapêutico de cannabis em várias áreas( DOYLE,1995; UNGERLEIDER,1985; ZINBERG, 1979). Em pacientes HIV positivos como ansiolítico e estimulante do apetite (LOWENTHAL,1995); em portadores de neoplasias em tratamento quimioterápico como anti-emético e anti-nauseante (SCHWARTZ,1994; DOW,1981); e em oftalmologia em algumas formas clínicas de glaucoma( GONZALEZ, 1995), como exemplos. Esta mudança recente na postura de muitos cientistas parece ser fruto de uma maior abertura cultural dos países ocidentais onde esta substância tem perdido lentamente o "status" de droga de abuso com características semelhantes às chamadas drogas pesadas, como a cocaína, álcool e heroína.

    E por que será que a cultura ocidental insistiu e insiste constantemente em não aceitar que existam diferenças importantes quanto à especificidade das diferentes substâncias? Esta pergunta não é fácil de ser respondida, mas algumas hipóteses podem ser levantadas. A questão da legalidade parece exercer grande influência neste sentido. Historicamente, as substâncias psicoativas, com exceção do álcool, passaram a ter seu uso proibido no início deste século em grande parte dos países ocidentais, sem ter sido avaliadas as suas características específicas, seus potenciais de abuso, riscos de overdose e rituais sociais e individuais associados a cada uma delas, o que provocou e continua provocando distorções muito graves.

    O uso de álcool, por exemplo, é estimulado constantemente em todos os meios de comunicação, é facilmente acessível e em geral, é fortemente reforçado na própria família desde o início da adolescência. Contudo sabemos claramente que as repercussões sociais, econômicas e pessoais que o abuso e a dependência desta substância provocam são muitas vezes desastrosas.

    Em contrapartida, a cannabis, por pertencer ao grupo de drogas ilícitas, passa a ter o mesmo status do que a heroína e a cocaína para a grande maioria das pessoas, especialmente `aquelas que não foram ou não são usuárias de qualquer substância ilícita. Sendo assim, um indivíduo que faça uso recreativo de cannabis, vai sofrer as mesmas conseqüências legais e sociais dos dependentes de drogas pesadas.

    É interessante notar em relação ao uso recreativo de cannabis que estudos epidemiológicos realizados nos EUA (CHEN,1995), de acompanhamento a longo termo, demonstram que os americanos usam esta substância na adolescência e início da vida adulta, declinando acentuadamente por volta dos vinte e cinco a trinta anos de idade. Apenas uma pequena parcela destes indivíduos desenvolve abuso e dependência por outras substâncias, e apenas outra pequena porcentagem faz uso pesado de cannabis ao final desse período.

    O uso de crack desde o seu surgimento no Brasil, no início da década de oitenta, esteve relacionado com as classes mais pobres. Contudo, nos últimos anos nota-se que este uso se estendeu às camadas média e alta, especialmente em São Paulo. Isto se deveu, em parte pelo fato de muitos dependentes de cocaína inalada não terem conseguido encontrar cocaína em pó em muitas "bocas" onde antes encontravam sem dificuldades. Isto nos faz pensar que os traficantes estavam "forçando" a entrada do crack nestas cidades. Tal estratégia parece ter dado o resultado esperado por estes indivíduos, já que a procura de tratamento por dependentes de crack observada nos últimos anos tem sido maior do que por dependentes de cocaína inalada e são muitos os relatos destes indivíduos sobre esse desaparecimento da cocaína em pó do mercado, especialmente em São Paulo. O crack tem seu preparo mais rápido e mais barato, mas traz conseqüências clínicas e psicológicas desastrosas em um período mais curto de tempo quando comparado com a forma em pó da mesma substância.

    O crack traz sintomas clínicos e psiquiátricos bastante específicos e que estão diretamente relacionados à substância e à via de administração utilizada. São freqüentes as queimaduras de dedos, lábios e mucosas orais, quadros de asma brônquica, edema pulmonar, tosse persistente, dor torácica, infecções respiratórias altas e baixas, emagrecimento rápido, perda do apetite e acidentes vasculares cerebrais (MEISELS,1993; SMART,1991). Estes sintomas surgem rapidamente, após o indivíduo ter usado apenas algumas vezes em alguns dias, quando começa a apresentar sintomas de ansiedade relacionados à abstinência. Esta "fissura" é crescente e maior do que aquela gerada pela uso contínuo da forma inalada da cocaína. Seu efeito dura cerca de 5 a 10 minutos e se caracteriza pela presença de movimentos estereotipados, pensamentos repetitivos semelhantes a pensamentos obsessivos, além de ideação paranóide e alucinações visuais e auditivas que podem estar delimitados apenas ao momento do uso, ou podem permanecer presentes por alguns dias após cessado o uso, dependendo das características psíquicas de cada usuário. Neste sentido, outra delimitação importante entre o uso de cocaína inalada e o uso de crack, é que existe uma relação entre o uso deste e uma auto-destrutividade individual importante, que se sobrepõe ao indivíduo em um determinado momento de sua vida. Esta auto-destrutividade individual, no entanto é reforçada por um fator cultural que permeia a experiência destes dependentes. Independentemente do nível sócio-cultural destes indivíduos ocorre um fenômeno interessante durante o processo de obtenção e utilização do crack. Muitos deles permanecem dias dentro de barracos muito pobres em favelas na periferia da cidade, em condições péssimas de higiene e geralmente acompanhados de traficantes e outros dependentes desconhecidos, como se esses indivíduos precisassem viver um lado de suas personalidades que só pode ser resgatado nestes locais e através destas relações.

    Sabemos que nos rituais iniciáticos dos povos ditos primitivos, os adolescentes se submetiam à ingestão de determinadas plantas ou fungos que alteravam suas consciências temporariamente, e esta alteração tinha uma finalidade bastante clara e ancestral: visavam a transformação daquele jovem em um homem adulto da tribo. Esta experiência é relatada como uma vivência de morte muito profunda e que em algumas situações chegava a ocorrer concretamente. Cito estes rituais porque o uso urbano de crack parece reproduzir um pseudo ritual: o dependente sabe que pode morrer, faz um uso em grupo, e vai usar o crack em locais que realmente reproduzem um clima de morte, medo, e falta de qualquer laço afetivo verdadeiro. Sendo assim, o dependente de hoje vive seu pseudo ritual às avessas: renasce sempre antes de cada "pipada" e morre simbolicamente após usá-lo, quando constata mais uma vez a falência de seu projeto inconsciente ( ZOJA, 1992)

    Já o uso de cannabis no país tem um registro histórico cultural bastante interessante: desde os tempos de descoberta (1500 d.C.) existem relatos de viajantes portugueses que faziam uso da substância e que exaltavam as qualidades desta droga como intensificador de "emoções" pré-existentes. Com a formação de duas classes sociais polarizadas e distintas culturalmente, uma aristocrática e outra formada por escravos e pobres, este uso parece ter se mantido em ambas nos séculos subseqüentes, até o início do século XX, quando começa a haver uma tentativa de normatização desta substância em termos legais, influenciada por mudanças que ocorriam neste sentido tanto na Europa quanto nos E.U.A. É interessante notar que no período anterior à abolição da escravatura no país(1889 d.C.) o uso de cannabis parecia ser de conhecimento dos proprietários dos grandes latifúndios no país e este uso não era reprimido pelos mesmos pois havia uma percepção destes indivíduos de que o uso de cannabis diminuiria de maneira importante as chances de uma rebelião entre os escravos.

    Contudo no início deste século, após o fim formal da escravidão, começa-se a associar o uso de cannabis com criminalidade, pobreza e com os negros. Estes novos traços culturais relacionados ao uso de cannabis, transformaram a visão predominante no país sobre essa droga em algo perigoso ou relacionado com marginalidade e violência. Seu uso hoje no país, ocorre em todas as camadas sociais, e há uma distinção clara pela maior parte de usuários de drogas de que a cannabis ocuparia um lugar distinto em relação às outras drogas disponíveis no país, e para estes indivíduos esta distinção inclui o álcool, apesar do reforço cultural positivo que existe em relação a este último. Contudo isto não significa que não haja repressão policial ao uso e porte de cannabis. Nota-se que há uma tentativa destes últimos de localizarem usuários e portadores de cannabis predominantemente com finalidade de corrupção e de suborno, já que as implicações legais para portadores de pequenas quantidades são bastante graves, situações em que muitos usuários recreativos são obrigados, muitas vezes, a se desfazer de objetos pessoais, para pagar suborno a policiais. Neste sentido, seria muito desejável que a legislação na grande maioria dos países se adequasse às diferenças verificadas na clínica da dependência, que demonstra haver diferenças bastante específicas para cada substância utilizada, ou para o uso concomitante de duas ou mais substâncias.

    A experiência de Liverpool do psiquiatra Jonh Marks e do antropólogo Anthony Henman demonstra muito claramente como o fato da legislação ser rígida e proibitiva apenas reforça ainda mais as características transgressoras deste ato no meio social ( MARKS, 1994). É claro também como foi importante neste projeto a existência de uma rede médica de apoio capaz de dar suporte psiquiátrico e social a todos os dependentes que procurassem assistência. Medicações ou drogas podiam ser obtidos nas farmácias da cidade com receitas controladas. Em 10 anos notou-se uma redução espantosa na prevalência de dependentes daquela região, para todas as drogas ilícitas.

    MATERIAIS E MÉTODOS

    Foram acompanhados, por um período médio de nove meses, 20 pacientes do sexo masculino, com idade entre 16 e 28 anos, que procuraram o PROAD / UNIFESP (Programa de Orientação e Atendimento ao Dependente - Universidade Federal de São Paulo) em São Paulo, Brasil, no período de Agosto de 1995 a Setembro de 1996. Estes pacientes recebiam atendimento clínico psiquiátrico semanal e não apresentavam outros diagnósticos clínicos e psiquiátricos no período anterior e durante o acompanhamento a que se submeteram.

    Estes pacientes não receberam qualquer medicação para sintomas de abstinência, e tal conduta era tomada após o relato espontâneo destes indivíduos de estar usando cannabis com a finalidade de atenuar estes sintomas. Quando isto ocorria, estes indivíduos passavam a fazer parte da amostra deste projeto e eram assim excluídos quanto ao uso de medicações que pudessem atenuar os sintomas de abstinência, como por exemplo anti-depressivos tricíclicos, inibidores da recaptação de serotonina e ansiolíticos. O relato sobre o uso de cannabis com essa finalidade geralmente ocorria na primeira ou segunda consulta e era trazido sempre com uma certa culpa, pelo fato de não imaginarem qual seria a reação do psiquiatra a este uso.

    Estes indivíduos eram todos solteiros, apresentavam cerca de 6,7 anos de escolaridade e quatro destes indivíduos desistiram de seus tratamentos antes de concluírem três meses de acompanhamento. Todos os indivíduos incluídos na amostra apresentavam dependência grave por crack segundo o checklist do DSM-III-R, no momento da primeira avaliação.

    DISCUSSÃO E RESULTADOS

    Todos os pacientes incluídos nesta amostra que permaneceram sob acompanhamento psiquiátrico por nove meses referiram que a cannabis trazia uma redução da ansiedade e mudanças subjetivas e concretas em seus comportamentos. No Brasil e especificamente na periferia de São Paulo, local onde moram a maioria destes pacientes há uma distinção clara por parte dos usuários de drogas ilícitas entre a cannabis e a cocaína, inalada ou fumada. Foi observado que o padrão de uso de cannabis por estes indivíduos apresentava um pico nos primeiros três meses, em que este uso era diário, onde usavam em média três a quatro cigarros. Nos meses subseqüentes houve uma redução espontânea deste uso em 14 pacientes podendo classificá-los como usuários recreativos desta substância, ao final dos nove meses. Esta redução foi acompanhada com facilidade no manejo da maioria dos casos, onde muitos citavam que os efeitos avolitivos advindos do uso pesado de cannabis acabava sendo indesejado, facilitando esta mudança no padrão de uso. Em relação aos efeitos agudos do uso de cannabis por estes indivíduos durante este período, os mesmos relatam que sentiam uma diminuição importante da ansiedade e dos sintomas de "fissura", ganho de peso importante, melhora do sono e menor necessidade de sair para procurar amigos ou outras drogas. Citavam também que a manutenção do ritual de preparo do "baseado" ou cigarro de cannabis parecia ser algo que trazia um certo alívio na tentativa de não usar o crack. Como o crack também é fumado, esses indivíduos referiam que o preparo do cigarro reproduzia subjetivamente o preparo do cachimbo para uso do crack. Contudo ao contrário do crack, que é usado nas grandes cidades, geralmente de forma grupal em favelas ou casas abandonadas onde passam dias muitas vezes sem se alimentarem, o uso de cannabis para estes indivíduos geralmente é solitário, na própria casa do usuário. Estes referem que passam a ficar mais em suas residências, ajudando em alguns serviços de casa, vendo TV, ouvindo músicas e dormindo mais horas por dia do que anteriormente.

    Um trabalho realizado na Jamaica (DREHER,1994), procurou avaliar dois grupos de gestantes jamaicanas que eram divididos segundo o hábito de fumar ou não cannabis neste período. Este trabalho foi realizado utilizando-se uma abordagem etnográfica e é importante ressaltar que as mães classificadas como usuárias faziam este uso em um contexto religioso, como comumemente acontece na zona rural daquele país. Os filhos destas mulheres eram então avaliados segundo uma escala de avaliação minuciosa para neonatos e os resultados demonstraram que os filhos das mães do grupo de fumantes apresentaram um desempenho nos itens desta escala, superior ao grupo controle. Os autores, na discussão deste artigo fazem referência a um trabalho semelhante realizado com gestantes americanas onde os resultados encontrados foram os opostos ao trabalho realizado na Jamaica ( HINGSON, 1986). De posse destes dados é possível pensar que as diferenças culturais existentes entre os dois países seja responsável por estes resultados opostos. A mãe jamaicana faz um uso religioso de cannabis e se encontra sintônica com a cultura de seu povo; já a mãe americana deve se sentir mais culpada, seu uso não é aceito pela cultura local devendo ocupar uma posição social marginalizada, aproximando-se culturalmente dos dependentes de outras drogas.

    Este artigo tem fundamental importância para tentarmos estabelecer uma compreensão socio-cultural e psicológica destes achados. Como já foi citado anteriormente, a cannabis é vista pelos dependentes no Brasil como uma droga que ocupa um espaço diferenciado em relação a outra drogas ilícitas presentes no país. Esta inserção cultural não se aproxima do uso ritualizado dos jamaicanos , mas também não se assemelha à cultura americana dominante, para os quais todas as drogas representam algo perigoso, que deve ser evitado de qualquer forma. Neste sentido, a abordagem utilizada pelos autores, etnográfica, é muito mais adequada ao objeto que está procurando se delimitar. É extremamente redutivista ter a pretensão de acharmos que conseguiremos, através de questionários padronizados, reproduzir aspectos subjetivos do estado de consciência induzido pela cannabis ou outras substâncias com efeitos semelhantes.

    Estas colocações, no entanto devem ser bastante relativizadas, procurando-se não generalizar traços dominantes em uma determinada cultura, como se toda uma cultura pudesse ser alguma vez redutível às tentativas humanas de expressá-la. Dizemos isso, por que apesar de me referir à cultura norte-americana da forma que fizemos, podemos levar a uma confusa e infeliz generalização. Esta constatação pode ser exemplificada pelo fato de sabermos que na região sudoeste dos EUA, especialmente na Califórnia, existem muitos pesquisadores trabalhando com cannabis e outros alucinógenos para uma posterior possibilidade de uso terapêutico em diferentes quadros citados na introdução deste artigo. Além disso, em uma decisão inédita neste Estado, houve recentemente a liberação legal para o uso médico de cannabis em algumas situações clínicas específicas.



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